Sikkerhet og tolerabilitet av Perampanel i cervikal dystoni (SAFE-PER-CD)

Idiopatisk cervical dystoni (CD) er den vanligste formen for fokal dystoni med en prevalens på omtrent 60 tilfeller per million innbyggere.(Nutt et al., 1988). Dagens orale medisinske behandlinger for CD har varierende effekt og ofte med markerte bivirkninger. Botulinumtoksininjeksjoner kan være mer effektive enn farmakologiske terapier, og er for tiden det beste tilgjengelige terapeutiske alternativet. Gjentatte injeksjoner, administrert av en lege som er opplært i dette området er imidlertid nødvendig hver 3.-4. måned.(Brans et al., 1996) Dette kan ofte være vanskelig og kostbart for pasientene. Videre er det undergrupper av pasienter som ganske enkelt ikke reagerer på denne behandlingen, og mellom 5-20 % av pasientene kan bli sekundære ikke-responderere på grunn av utviklingen av blokkerende antistoffer mot botulinumtoksinet.(Mejia et al., 2005) Det er derfor behov for nye terapeutiske alternativer.

De nevrale mekanismene som ligger til grunn for idiopatisk dystoni er ikke godt kjent. Klassiske basalganglia-kretsmodeller forutsier underaktivitet av utgangsregionene til basalgangliene, den mediale globus pallidus og substantia nigra pars reticulata (;Mitchell et al 1990). Hos personer med dystoni som gjennomgår DBS, har intraoperative registreringer vist underaktivitet av den mediale globus pallidus (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). En mekanisme som er ansvarlig for disse basalganglia-utgangsendringene kan være overaktivitet av kortikostriatale glutamatergiske veier, ettersom lignende nevrale mekanismer antas å ligge til grunn for andre hyperkinetiske bevegelser (Brotchie 2005). Den best studerte hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelsen er levodopa-indusert dyskinesi ved Parkinsons sykdom der dystoni, ofte i hode og nakke, kan oppstå. I dyremodeller av levodopa-indusert dyskinesi har økt striatal glutamatergisk signalering via alfa-amino-2,3-dihydro-5-metyl-3-okso-4-isoksazolpropansyre (AMPA) reseptorer blitt vist (Perier et al 2002, Silverdale et al 2010). Til dags dato er det få validerte dyremodeller for idiopatisk dystoni. En modell som imidlertid har vært brukt for farmakologiske studier, og resultatene ekstrapolert til idiopatisk dystoni, er den paroksysmale dt(sz) dystoniske hamsteren (Loscher og Richter 1998). I denne modellen reduserte intrastriatal og systemisk injeksjon av NBQX en selektiv AMPA-reseptorantagonist dystonisk alvorlighetsgrad (Richter et al 1993, Sander og Richter 2002, Kohling et al 2004). Andre studier har antydet at cerebellare utstrømningsveier ved bruk av AMPA-reseptorer også kan mediere dystoniske symptomer. Dermed resulterte den eksitatoriske aminosyren kainitt injisert i gnager cerebellar vermis i dystoniske symptomer, en effekt æret av NBQX, noe som tyder på en virkning på AMPA-reseptorer (Pizoli et al 2002). Således kan AMPA-reseptorantagonister lindre dystoni.

Til dags dato har kliniske studier med glutamatantagonister i CD vært begrenset på grunn av mangel på tilgjengelige medikamenter. En enkelt 6-ukers åpen pilotstudie av den ikke-selektive glutamatantagonisten riluzol (50 mg to ganger daglig) hos seks pasienter med cervikal dystoni (CD) rapporterte en 26 % forbedring i CD uten bivirkninger (Muller et al. 2002).

Målet med denne studien er å gjennomføre en multisenter fase I/IIa åpen studie for å bestemme sikkerheten og toleransen til AMPA-antagonisten, perampanel hos personer med primær cervikal dystoni. Utforskende analyse vil bestemme effekter på dystoni funksjonshemming og subjektive mål, inkludert livskvalitet og globalt inntrykk av endring. Betydningen av en slik innledende sikkerhetsstudie skyldes mangelen på kunnskap knyttet til bruken av denne klassen av medikamenter (AMPA-antagonist) i denne pasientpopulasjonen. Målet på lengre sikt er derfor å generere foreløpige data for ytterligere randomiserte kontrollerte effektstudier.