子宮頸部ジストニアにおけるペランパネルの安全性と忍容性 (SAFE-PER-CD)

特発性子宮頸部ジストニア (CD) は、100 万人口あたり約 60 例の有病率を持つ局所性ジストニアの最も一般的な形態です。 (Nutt ら、1988)。 現在の CD の経口治療は、有効性にばらつきがあり、多くの場合、顕著な副作用を伴います。 ボツリヌストキシン注射は、薬物療法よりも効果的である可能性があり、現在利用可能な最良の治療オプションです. ただし、この分野で訓練を受けた医師による繰り返しの注射は、3 ～ 4 か月ごとに必要です。 ら、1996) 多くの場合、これは患者にとって困難で費用がかかる可能性があります。 さらに、単にこの治療に反応しない患者のサブグループがあり、ボツリヌス毒素に対する遮断抗体の発生により、患者の 5 ～ 20% が二次的な非反応者になる可能性があります。 (Mejia et al., 2005) したがって、新しい治療オプションが必要です。

特発性ジストニアの根底にある神経メカニズムはよく知られていません。 古典的な大脳基底核回路モデルは、大脳基底核、淡蒼球内側および黒質網状部の出力領域の活動低下を予測する (; Mitchell et al 1990)。 DBS を受けているジストニアの被験者では、手術中の記録で淡蒼球内側球の活動低下が示されています (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997)。 同様の神経メカニズムが他の運動亢進運動の根底にあると考えられているため、これらの大脳基底核出力変化の原因となるメカニズムの 1 つは、皮質線条体グルタミン酸作動性経路の過剰活性である可能性があります (Brotchie 2005)。 最もよく研​​究されている多動性運動障害は、パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジーであり、しばしば頭頸部のジストニアが発生する可能性があります。 レボドパ誘発ジスキネジアの動物モデルでは、α-アミノ-2,3-ジヒドロ-5-メチル-3-オキソ-4-イソキサゾールプロパン酸 (AMPA) 受容体を介した線条体のグルタミン酸作動性シグナル伝達の増加が実証されています (Perier et al 2002, Silverdaleら 2010)。 今日まで、特発性ジストニアの検証済みの動物モデルはほとんどありません。 しかし、薬理学的研究に使用され、結果が特発性ジストニアに外挿された 1 つのモデルは、発作性 dt(sz) ジストニーハムスターです (Loscher and Richter 1998)。 このモデルでは、選択的 AMPA 受容体アンタゴニストである NBQX の線条体内および全身注射により、ジストニアの重症度が低下しました (Richter et al 1993、Sander and Richter 2002、Kohling et al 2004)。 他の研究では、AMPA 受容体を使用する小脳流出経路もジストニー症状を媒介する可能性があることが示唆されています。 このように、齧歯類の小脳虫部に注入された興奮性アミノ酸カイナイトはジストニー症状を引き起こし、NBQX によって崇拝された効果であり、AMPA 受容体に対する作用を示唆している (Pizoli et al 2002)。 したがって、AMPA受容体拮抗薬はジストニアを緩和する可能性があります。

今日まで、CD でグルタミン酸拮抗薬を使用した臨床研究は、利用可能な薬剤が不足しているため制限されていました。 非選択的グルタミン酸アンタゴニストであるリルゾール (50 mg を 1 日 2 回) を 6 週間の非盲検パイロット試験で 1 回、頸部ジストニア (CD) 患者 6 人に投与したところ、副作用なしで CD が 26% 改善したことが報告された (Muller et al. 2002)。

この研究の目的は、原発性子宮頸部ジストニアの被験者における AMPA 拮抗薬であるペランパネルの安全性と忍容性を判断するために、多施設第 I/IIa 相非盲検研究を実施することです。 探索的分析により、ジストニア障害への影響と、生活の質や変化の全体的な印象を含む主観的尺度が決定されます。 このような初期の安全性研究の重要性は、この患者集団におけるこのクラスの薬剤 (AMPA アンタゴニスト) の使用に関する知識が不足しているためです。 したがって、長期的な目的は、さらに無作為に制御された有効性研究のための予備データを作成することです。