Sikkerhed og tolerabilitet af Perampanel i cervikal dystoni (SAFE-PER-CD)

Idiopatisk cervikal dystoni (CD) er den mest almindelige form for fokal dystoni med en prævalens på ca. 60 tilfælde pr. million indbyggere.(Nutt et al., 1988). Nuværende orale medicinske behandlinger for CD har varierende effekt og ofte med markante bivirkninger. Botulinumtoksin-injektioner kan være mere effektive end farmakologiske terapier og er i øjeblikket den bedst tilgængelige terapeutiske mulighed. Men gentagne injektioner, administreret af en læge, der er uddannet i dette område, er påkrævet hver 3.-4. måned.(Brans et al., 1996) Dette kan ofte være svært og dyrt for patienterne. Ydermere er der undergrupper af patienter, som simpelthen ikke reagerer på denne behandling, og mellem 5-20 % af patienterne kan blive sekundære non-respondere på grund af udviklingen af ​​blokerende antistoffer mod botulinumtoksinet.(Mejia et al., 2005) Derfor er der behov for nye terapeutiske muligheder.

De neurale mekanismer, der ligger til grund for idiopatisk dystoni, er ikke velkendte. Klassiske basalganglia-kredsløbsmodeller forudsiger underaktivitet af outputregionerne af basalganglierne, den mediale globus pallidus og substantia nigra pars reticulata (;Mitchell et al 1990). Hos personer med dystoni, der gennemgår DBS, har intraoperative optagelser vist underaktivitet af den mediale globus pallidus (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). En mekanisme, der er ansvarlig for disse ændringer i basalgangliernes output, kan være overaktivitet af corticostriatale glutamatergiske veje, da lignende neurale mekanismer menes at ligge til grund for andre hyperkinetiske bevægelser (Brotchie 2005). Den bedst undersøgte hyperkinetiske bevægelsesforstyrrelse er levodopa-induceret dyskinesi ved Parkinsons sygdom, hvor dystoni, ofte i hoved og nakke, kan forekomme. I dyremodeller af levodopa-induceret dyskinesi er øget striatal glutamatergisk signalering via alfa-amino-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolpropansyre (AMPA)-receptorer blevet påvist (Perier et al. 2002, Silverdale et al 2010). Til dato er der få validerede dyremodeller af idiopatisk dystoni. En model, der har været brugt til farmakologiske undersøgelser, og resultaterne ekstrapoleret til idiopatisk dystoni, er den paroksysmale dt(sz) dystoniske hamster (Loscher og Richter 1998). I denne model reducerede intrastriatal og systemisk injektion af NBQX en selektiv AMPA-receptorantagonist dystonisk sværhedsgrad (Richter et al 1993, Sander og Richter 2002, Kohling et al 2004). Andre undersøgelser har antydet, at cerebellære udstrømningsveje, brug af AMPA-receptorer, også kan mediere dystoniske symptomer. Således resulterede den excitatoriske aminosyrekainit indsprøjtet i gnaver cerebellar vermis i dystoniske symptomer, en effekt æret af NBQX, hvilket tyder på en virkning på AMPA-receptorer (Pizoli et al 2002). AMPA-receptorantagonister kan således lindre dystoni.

Til dato har kliniske undersøgelser med glutamatantagonister i CD været begrænset på grund af mangel på tilgængelige lægemidler. Et enkelt 6-ugers åbent pilotstudie af den ikke-selektive glutamatantagonist riluzol (50 mg to gange dagligt) hos seks patienter med cervikal dystoni (CD) rapporterede en 26 % forbedring i CD uden bivirkninger (Muller et al. 2002).

Formålet med denne undersøgelse er at udføre et multicenter fase I/IIa åbent studie for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​AMPA-antagonisten, perampanel hos personer med primær cervikal dystoni. Eksplorativ analyse vil bestemme effekter på dystoni handicap og subjektive mål, herunder livskvalitet og globalt indtryk af forandring. Vigtigheden af ​​en sådan indledende sikkerhedsundersøgelse skyldes manglen på viden relateret til brugen af ​​denne klasse af lægemidler (AMPA-antagonist) i denne patientpopulation. Det langsigtede mål er således at generere foreløbige data til yderligere randomiserede kontrollerede effektstudier.