Perampaneelin turvallisuus ja siedettävyys kohdunkaulan dystoniassa (SAFE-PER-CD)

Idiopaattinen kohdunkaulan dystonia (CD) on fokaalisen dystonian yleisin muoto, ja sen esiintyvyys on noin 60 tapausta miljoonaa asukasta kohden. et ai., 1988). Nykyisillä CD:n suun kautta otetuilla lääkehoidoilla on vaihteleva tehokkuus ja usein merkittäviä sivuvaikutuksia. Botuliinitoksiini-injektiot voivat olla tehokkaampia kuin farmakologiset hoidot, ja ne ovat tällä hetkellä paras käytettävissä oleva hoitovaihtoehto. Tähän alaan koulutetun lääkärin antamat toistuvat injektiot vaaditaan kuitenkin 3–4 kuukauden välein. (Leseet et ai., 1996) Tämä voi usein olla vaikeaa ja kallista potilaille. Lisäksi on potilaiden alaryhmiä, jotka eivät yksinkertaisesti reagoi tähän hoitoon, ja 5–20 % potilaista voi tulla toissijaisesti ei-vastettaviksi, koska botuliinitoksiinia vastaan ​​kehittyy estäviä vasta-aineita. (Mejia et al., 2005) Näin ollen tarvitaan uusia hoitovaihtoehtoja.

Idiopaattisen dystonian taustalla olevia hermomekanismeja ei tunneta hyvin. Klassiset tyviganglioiden piirimallit ennustavat tyviganglioiden, mediaalisen globus palliduksen ja substantia nigra pars reticulatan lähtöalueiden aliaktiivisuutta (;Mitchell et al 1990). DBS-potilailla, joilla on dystonia, leikkauksensisäiset tallenteet ovat osoittaneet mediaalisen globus palliduksen aliaktiivisuutta (Vitek et ai., 1999, Lozano et al 1997). Yksi mekanismi, joka on vastuussa näistä basaaliganglioiden tuotannon muutoksista, voi olla kortikostriataalisten glutamatergisten reittien yliaktiivisuus, koska samanlaisen hermomekanismin uskotaan olevan muiden hyperkineettisten liikkeiden taustalla (Brotchie 2005). Parhaiten tutkittu hyperkineettinen liikehäiriö on Parkinsonin taudin levodopan aiheuttama dyskinesia, jossa voi esiintyä dystoniaa, usein pään ja kaulan alueella. Levodopan aiheuttaman dyskinesian eläinmalleissa on osoitettu lisääntynyttä striataalisen glutamatergisen signaalin välittämistä alfa-amino-2,3-dihydro-5-metyyli-3-okso-4-isoksatsolipropaanihappo (AMPA) -reseptorien kautta (Perier et al 2002, Silverdale et al 2010). Tähän mennessä idiopaattisen dystonian validoituja eläinmalleja on vain vähän. Kuitenkin yksi malli, jota on käytetty farmakologisissa tutkimuksissa ja tulokset ekstrapoloitu idiopaattiseen dystoniaan, on paroksismaalinen dt(sz) dystoninen hamsteri (Loscher ja Richter 1998). Tässä mallissa selektiivisen AMPA-reseptorin antagonistin NBQX:n intrastriataalinen ja systeeminen injektio vähensi dystonian vakavuutta (Richter et al 1993, Sander ja Richter 2002, Kohling et al 2004). Muut tutkimukset ovat ehdottaneet, että pikkuaivojen ulosvirtausreitit, joissa käytetään AMPA-reseptoreita, voivat myös välittää dystonisia oireita. Siten jyrsijän pikkuaivojen vermiin injektoitu kiihottava aminohappokainiitti johti dystonisiin oireisiin, NBQX:n arvostamiin vaikutuksiin, mikä viittaa vaikutukseen AMPA-reseptoreihin (Pizoli et al 2002). Siten AMPA-reseptorin antagonistit voivat lievittää dystoniaa.

Tähän mennessä kliiniset tutkimukset glutamaattiantagonisteilla CD:ssä ovat olleet rajallisia saatavilla olevien lääkkeiden puutteen vuoksi. Yksi 6 viikkoa kestänyt avoin pilottitutkimus ei-selektiivisellä glutamaattiantagonistilla rilutsolilla (50 mg kahdesti päivässä) kuudella kohdunkaulan dystoniaa (CD) sairastavalla potilaalla raportoi 26 %:n paranemisen CD:ssä ilman sivuvaikutuksia (Muller et al. 2002).

Tämän tutkimuksen tavoitteena on suorittaa monikeskusvaiheen I/IIa avoin tutkimus AMPA-antagonistin, perampaneelin, turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi potilailla, joilla on primaarinen kohdunkaulan dystonia. Tutkiva analyysi määrittää vaikutukset dystonia-vammaisuuteen ja subjektiivisia mittareita, mukaan lukien elämänlaatu ja globaali vaikutelma muutoksesta. Tällaisen alustavan turvallisuustutkimuksen merkitys johtuu tiedon puutteesta tämän lääkeluokan (AMPA-antagonisti) käytöstä tässä potilasryhmässä. Pitemmän aikavälin tavoitteena on siis tuottaa alustavia tietoja myöhempiä satunnaistettuja, kontrolloituja tehokkuustutkimuksia varten.