Segurança e Tolerabilidade do Perampanel na Distonia Cervical (SAFE-PER-CD)

A distonia cervical idiopática (DC) é a forma mais comum de distonia focal com uma prevalência de aproximadamente 60 casos por milhão de habitantes. (Nutt e outros, 1988). Os tratamentos médicos orais atuais para DC têm eficácia variável e frequentemente com efeitos colaterais marcantes. As injeções de toxina botulínica podem ser mais eficazes do que as terapias farmacológicas, sendo atualmente a melhor opção terapêutica disponível. No entanto, injeções repetidas, administradas por um médico treinado nesta área, são necessárias a cada 3-4 meses. (Brans e outros, 1996) Muitas vezes, isso pode ser difícil e caro para os pacientes. Além disso, existem subgrupos de pacientes que simplesmente não respondem a este tratamento e entre 5-20% dos pacientes podem se tornar não respondedores secundários devido ao desenvolvimento de anticorpos bloqueadores da toxina botulínica. (Mejia et al., 2005) Assim, novas opções terapêuticas são necessárias.

Os mecanismos neurais subjacentes à distonia idiopática não são bem conhecidos. Os modelos clássicos de circuito dos gânglios da base preveem a subatividade das regiões de saída dos gânglios da base, o globo pálido medial e a substância negra pars reticulata (; Mitchell et al. 1990). Em indivíduos com distonia submetidos a DBS, os registros intraoperatórios demonstraram hipoatividade do globo pálido medial (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). Um mecanismo responsável por essas alterações de saída dos gânglios da base pode ser a hiperatividade das vias glutamatérgicas corticoestriatais, pois acredita-se que mecanismos neurais semelhantes estejam subjacentes a outros movimentos hipercinéticos (Brotchie 2005). O distúrbio do movimento hipercinético mais bem estudado é a discinesia induzida por levodopa na doença de Parkinson, na qual pode ocorrer distonia, geralmente da cabeça e pescoço. Em modelos animais de discinesia induzida por levodopa, foi demonstrado aumento da sinalização glutamatérgica estriatal via receptores de ácido alfa-amino-2,3-di-hidro-5-metil-3-oxo-4-isoxazolpropanóico (AMPA) (Perier et al 2002, Silverdale e outros 2010). Até o momento, existem poucos modelos animais validados de distonia idiopática. No entanto, um modelo que tem sido usado para estudos farmacológicos, e os resultados extrapolados para a distonia idiopática, é o hamster paroxístico dt(sz) distônico (Loscher e Richter 1998). Neste modelo, a injeção intraestriatal e sistêmica de NBQX, um antagonista seletivo do receptor AMPA, reduziu a gravidade distônica (Richter et al 1993, Sander e Richter 2002, Kohling et al 2004). Outros estudos sugeriram que as vias de fluxo cerebelar, usando receptores AMPA, também podem mediar sintomas distônicos. Assim, o aminoácido excitatório cainita injetado no vermis cerebelar de roedores resultou em sintomas distônicos, um efeito reverenciado pelo NBQX, sugerindo uma ação nos receptores AMPA (Pizoli et al 2002). Assim, os antagonistas dos receptores AMPA podem aliviar a distonia.

Até o momento, estudos clínicos usando antagonistas do glutamato na DC foram limitados devido à falta de drogas disponíveis. Um único estudo piloto aberto de 6 semanas do antagonista não seletivo do glutamato riluzol (50 mg duas vezes ao dia) em seis pacientes com distonia cervical (DC) relatou uma melhora de 26% na DC sem efeitos colaterais (Muller et al 2002).

O objetivo deste estudo é conduzir um estudo multicêntrico fase I/IIa aberto para determinar a segurança e tolerabilidade do antagonista AMPA, perampanel em indivíduos com distonia cervical primária. A análise exploratória determinará os efeitos na incapacidade da distonia e medidas subjetivas, incluindo qualidade de vida e impressão global de mudança. A importância desse estudo inicial de segurança se deve ao desconhecimento relacionado ao uso dessa classe de medicamentos (antagonista do AMPA) nessa população de pacientes. O objetivo de longo prazo é, portanto, gerar dados preliminares para outros estudos randomizados controlados de eficácia.