Bezpečnost a snášenlivost perampanelu u cervikální dystonie (SAFE-PER-CD)

Idiopatická cervikální dystonie (CD) je nejběžnější formou fokální dystonie s prevalencí přibližně 60 případů na milion obyvatel. (Nutt et al., 1988). Současná perorální léčba CD má proměnlivou účinnost a často s výraznými vedlejšími účinky. Botulotoxinové injekce mohou být účinnější než farmakologické terapie a jsou v současnosti nejlepší dostupnou terapeutickou možností. Je však nutné opakovat injekce podávané lékařem vyškoleným v této oblasti každé 3-4 měsíce. (Brans a kol., 1996) To může být pro pacienty často obtížné a nákladné. Kromě toho existují podskupiny pacientů, kteří na tuto léčbu jednoduše nereagují a mezi 5–20 % pacientů se může stát sekundární nereagující v důsledku vývoje blokujících protilátek proti botulotoxinu. (Mejia et al., 2005) Jsou tedy nutné nové terapeutické možnosti.

Nervové mechanismy, které jsou základem idiopatické dystonie, nejsou dobře známy. Klasické modely obvodů bazálních ganglií předpovídají nedostatečnou aktivitu výstupních oblastí bazálních ganglií, mediálního globus pallidus a substantia nigra pars reticulata (;Mitchell et al 1990). U subjektů s dystonií podstupujících DBS prokázaly intraoperační záznamy nedostatečnou aktivitu mediálního globus pallidus (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). Jedním z mechanismů odpovědných za tyto změny výstupu bazálních ganglií může být nadměrná aktivita kortikostriatálních glutamátergických drah, protože se předpokládá, že podobný nervový mechanismus je základem jiných hyperkinetických pohybů (Brotchie 2005). Nejlépe prozkoumanou hyperkinetickou pohybovou poruchou je dyskineze vyvolaná levodopou u Parkinsonovy choroby, při které se může objevit dystonie, často hlavy a krku. Na zvířecích modelech dyskineze vyvolané levodopou byla prokázána zvýšená striatální glutamátergická signalizace prostřednictvím receptorů kyseliny alfa-amino-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolpropanové (AMPA) (Perier et al 2002, Silverdale et al 2010). K dnešnímu dni existuje jen málo ověřených zvířecích modelů idiopatické dystonie. Nicméně jeden model, který byl použit pro farmakologické studie a výsledky extrapolované na idiopatickou dystonii, je paroxysmální dt(sz) dystonický křeček (Loscher a Richter 1998). V tomto modelu intrastriatální a systémová injekce NBQX, selektivního antagonisty AMPA receptoru, snížila dystonickou závažnost (Richter a kol. 1993, Sander a Richter 2002, Kohling a kol. 2004). Jiné studie naznačují, že cerebelární odtokové cesty využívající AMPA receptory mohou také zprostředkovat dystonické symptomy. Excitační aminokyselinový kainit injikovaný do hlodavců cerebelárních vermis tedy vedl k dystonickým symptomům, což je účinek, který NBQX uctívá, což naznačuje působení na AMPA receptory (Pizoli et al 2002). Antagonisté AMPA receptoru tedy mohou zmírnit dystonii.

Dosud byly klinické studie používající antagonisty glutamátu u CD omezené kvůli nedostatku dostupných léků. Jediná 6týdenní otevřená pilotní studie neselektivního antagonisty glutamátu riluzolu (50 mg dvakrát denně) u šesti pacientů s cervikální dystonií (CD) zaznamenala 26% zlepšení CD bez vedlejších účinků (Muller et al. 2002).

Cílem této studie je provést multicentrickou otevřenou studii fáze I/IIa ke stanovení bezpečnosti a snášenlivosti antagonisty AMPA, perampanelu, u subjektů s primární cervikální dystonií. Průzkumná analýza určí účinky na dystonické postižení a subjektivní měřítka včetně kvality života a globálního dojmu změny. Důležitost takové počáteční bezpečnostní studie je způsobena nedostatkem znalostí týkajících se použití této třídy léčiv (AMPA antagonista) u této populace pacientů. Dlouhodobějším cílem je tedy získat předběžná data pro další randomizované kontrolované studie účinnosti.