Bezpieczeństwo i tolerancja Perampanelu w dystonii szyjnej (SAFE-PER-CD)

Idiopatyczna dystonia szyjna (CD) jest najczęstszą postacią dystonii ogniskowej, występującą z częstością około 60 przypadków na milion populacji (Nutt i wsp.,1988). Obecne doustne metody leczenia CD mają zmienną skuteczność i często z wyraźnymi skutkami ubocznymi. Iniekcje toksyny botulinowej mogą być skuteczniejsze niż terapie farmakologiczne i są obecnie najlepszą dostępną opcją terapeutyczną. Jednak co 3-4 miesiące wymagane są powtórne zastrzyki, podawane przez lekarza przeszkolonego w tej dziedzinie.(Brans i in., 1996) Często może to być trudne i kosztowne dla pacjentów. Ponadto istnieją podgrupy pacjentów, którzy po prostu nie reagują na to leczenie, a od 5 do 20% pacjentów może stać się wtórnie niereagującymi z powodu rozwoju przeciwciał blokujących toksynę botulinową.(Mejia et al., 2005) Dlatego potrzebne są nowe opcje terapeutyczne.

Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw dystonii idiopatycznej nie są dobrze poznane. Klasyczne modele obwodów zwojów podstawy przewidują niedoczynność obszarów wyjściowych zwojów podstawy, przyśrodkowej gałki bladej i istoty czarnej pars reticulata (; Mitchell i wsp. 1990). U osób z dystonią poddawanych DBS zapisy śródoperacyjne wykazały niedoczynność gałki bladej przyśrodkowej (Vitek i in., 1999, Lozano i in. 1997). Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za te zmiany produkcji zwojów podstawy może być nadmierna aktywność szlaków glutaminergicznych korowo-prążkowatych, ponieważ uważa się, że podobny mechanizm nerwowy leży u podstaw innych ruchów hiperkinetycznych (Brotchie 2005). Najlepiej zbadanym zaburzeniem ruchu hiperkinetycznego jest dyskineza wywołana lewodopą w chorobie Parkinsona, w której może wystąpić dystonia, często głowy i szyi. W modelach zwierzęcych dyskinezy indukowanej lewodopą wykazano zwiększoną sygnalizację glutaminergiczną prążkowia za pośrednictwem receptorów kwasu alfa-amino-2,3-dihydro-5-metylo-3-okso-4-izoksazolopropionowego (AMPA) (Perier i wsp. 2002, Silverdale i in. 2010). Do chwili obecnej istnieje niewiele zatwierdzonych modeli zwierzęcych dystonii idiopatycznej. Jednak jednym modelem, który był używany w badaniach farmakologicznych, a wyniki ekstrapolowano na dystonię idiopatyczną, jest napadowy chomik z dystonią dt(sz) (Loscher i Richter 1998). W tym modelu śródprążkowiowe i ogólnoustrojowe wstrzyknięcie NBQX, selektywnego antagonisty receptora AMPA, zmniejszyło nasilenie dystonii (Richter i wsp. 1993, Sander i Richter 2002, Kohling i wsp. 2004). Inne badania sugerują, że szlaki odpływu móżdżku wykorzystujące receptory AMPA mogą również pośredniczyć w objawach dystonicznych. Zatem pobudzający aminokwas kainit wstrzyknięty do robaka móżdżku gryzoni spowodował objawy dystoniczne, efekt czczony przez NBQX, sugerujący działanie na receptory AMPA (Pizoli i wsp. 2002). Zatem antagoniści receptora AMPA mogą łagodzić dystonię.

Do tej pory badania kliniczne z zastosowaniem antagonistów glutaminianu w CD były ograniczone ze względu na brak dostępnych leków. Jedno 6-tygodniowe otwarte badanie pilotażowe nieselektywnego antagonisty glutaminianu riluzolu (50 mg dwa razy dziennie) u sześciu pacjentów z dystonią szyjną (CD) wykazało 26% poprawę w CD bez skutków ubocznych (Muller i wsp. 2002).

Celem tego badania jest przeprowadzenie wieloośrodkowego otwartego badania fazy I/IIa w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji antagonisty AMPA, perampanelu, u pacjentów z pierwotną dystonią szyjną. Analiza eksploracyjna określi wpływ na niepełnosprawność związaną z dystonią i subiektywne pomiary, w tym jakość życia i ogólne wrażenie zmiany. Znaczenie takiego wstępnego badania bezpieczeństwa wynika z braku wiedzy na temat stosowania tej klasy leków (antagonistów AMPA) w tej populacji pacjentów. Celem długoterminowym jest zatem wygenerowanie wstępnych danych do dalszych randomizowanych, kontrolowanych badań skuteczności.