Arginate d'hème chez les patients en chirurgie cardiaque (HACS)

L'IRA est une affection courante qui s'accompagne d'une morbidité et d'une mortalité importantes et qui n'a pas de traitement actuel à l'exception des soins de soutien.

La chirurgie cardiaque reste la norme de soins pour la revascularisation de la maladie coronarienne la plus sévère malgré les améliorations de l'intervention coronarienne percutanée. La nature d'une telle chirurgie confère une atteinte rénale ischémique et il s'ensuit que l'IRA est une complication relativement courante. Cependant, l'incidence rapportée d'IRA post-chirurgie cardiaque varie considérablement en fonction des critères diagnostiques utilisés. Une analyse rétrospective récente de 4572 patients en chirurgie cardiaque à la Royal Infirmary d'Edimbourg sur une période de 5 ans a montré que 12,4% ont développé une AKI selon les critères AKIN après l'opération. Cela a été associé à un risque accru de décès et à un séjour hospitalier prolongé.

Des études précliniques dans des modèles murins de lésions d'ischémie-reperfusion (IRI) ont démontré que l'enzyme anti-inflammatoire HO-1 présente un intérêt en tant que cible potentielle pour une intervention thérapeutique. L'arginate d'hème (HA) est un médicament homologué pour un usage humain, comme traitement de la porphyrie aiguë. HA régule à la hausse HO-1 et améliore l'IRI lorsqu'il est administré avant une blessure dans des modèles murins d'IRI. Dans les essais cliniques de phase I, il a été démontré que l'HA régule positivement HO-1 et qu'il est bien toléré.

Il s'agit d'un essai randomisé en simple aveugle sur l'arginate hémique (HA) chez des patients devant subir une chirurgie cardiaque. Le but de l'étude est d'étudier l'efficacité de HA dans la régulation positive de HO-1 et sa sécurité dans cette cohorte de patients. Cela éclairera un autre essai clinique sur l'HA en tant que traitement préventif de l'IRA chez les patients subissant une chirurgie cardiaque.

Méthodes

Les patients éligibles seront ceux prévus pour une chirurgie cardiaque élective, identifiés lors de leur évaluation en clinique externe cardiothoracique, âgés de 60 ans ou plus.

HA (3 mg/kg) régule à la hausse l'ARNm de HO-1 jusqu'à 2 fois 24 heures après l'administration chez de jeunes volontaires sains. Les calculs de puissance basés sur une puissance de 80 % (à p < 0,05) pour détecter une régulation positive d'au moins 2 fois de la protéine HO-1 par western blot nécessitent 2 groupes de 10 (en supposant un écart type (SD) de ± 1,5 x). 20 patients seront recrutés (10 par groupe).

Les patients qui acceptent de participer seront invités à une visite d'étude au centre de recherche clinique de la Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Si le consentement est donné, les participants seront randomisés pour recevoir de l'AH à une dose de 1 ou 3 mg/kg (maximum 250 mg). Avant l'administration de la dose, des observations de routine (y compris la pression artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire, les saturations en oxygène et la température) seront prises, et le membre de l'équipe d'essai effectuera un examen de routine des systèmes cardiaque et respiratoire. Un électrocardiogramme (ecg) sera fait pour référence.

Des échantillons de sang pour évaluer l'expression de HO-1 dans les monocytes en circulation seront prélevés avant l'administration du médicament à l'étude et 24 heures après l'administration. Des échantillons pour les tests sanguins de routine, y compris la numération globulaire complète (FBC), l'urée et les électrolytes (U&E), la protéine C-réactive (CRP), les tests de la fonction hépatique (LFT) et la ferritine seront prélevés parallèlement à ceux pour l'isolement des monocytes, avec un autre ensemble le jour 7. Le sérum (et l'urine) sera congelé pour analyse par lots et les monocytes seront isolés par des protocoles internes. Les tests sanguins de routine seront traités dans les laboratoires de biochimie et d'hématologie du RIE selon leurs méthodes habituelles.

Des échantillons d'urine seront prélevés avant l'administration du médicament à l'étude et 24 heures et 7 jours après l'administration de la dose. Des analyses d'urine seront effectuées et la microalbuminurie et les biomarqueurs urinaires de la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL), de l'interleukine 18 (IL-18) et de la molécule de lésion rénale 1 (KIM-1) seront quantifiés.

Des observations cliniques de routine seront effectuées pendant 6 heures après la dose, après quoi le patient sera autorisé à rentrer chez lui en l'absence de tout événement indésirable. Une deuxième visite d'étude au centre de recherche clinique sera prévue 24 heures après la dose (jour 1), avec une troisième visite d'étude le jour 7.

Les deuxième et troisième visites d'étude permettront de signaler tout événement indésirable, ainsi que d'effectuer des observations de routine et de prélever d'autres échantillons de sang pour l'induction de HO-1 et afin d'analyser la sécurité.

Tous les patients seront génotypés pour le polymorphisme du promoteur HO-1 à répétition courte ou longue (homozygote ou hétérozygote), bien que cela n'ait pas été démontré comme affectant l'induction de HO-1 par HA dans des études précédentes.

Le service de chirurgie cardiaque du RIE réalise environ 1000 cas par an, dont un peu moins de 80% âgés de 60 ans ou plus d'après notre analyse de 4572 patients. Une estimation prudente du temps nécessaire au recrutement pour l'étude est de 3 mois.