Arginian hemu u pacjentów kardiochirurgicznych (HACS)

AKI jest powszechnym schorzeniem, które wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością i nie ma obecnie żadnego leczenia poza opieką podtrzymującą.

Kardiochirurgia pozostaje standardem postępowania w rewaskularyzacji najcięższej choroby wieńcowej pomimo poprawy w zakresie przezskórnej interwencji wieńcowej. Charakter takiej operacji wiąże się z niedokrwiennym uszkodzeniem nerek i wynika z tego, że AKI jest stosunkowo częstym powikłaniem. Jednak zgłaszana częstość występowania AKI po operacjach kardiochirurgicznych jest bardzo zróżnicowana w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych. Niedawna retrospektywna analiza 4572 pacjentów kardiochirurgicznych w Royal Infirmary w Edynburgu w okresie 5 lat wykazała, że ​​u 12,4% wystąpił pooperacyjny AKI według kryteriów AKIN. Wiązało się to ze zwiększonym ryzykiem zgonu i przedłużonym pobytem w szpitalu.

Badania przedkliniczne na mysich modelach uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (IRI) wykazały, że enzym przeciwzapalny HO-1 jest interesujący jako potencjalny cel interwencji terapeutycznej. Arginian hemu (HA) jest lekiem dopuszczonym do stosowania u ludzi w leczeniu ostrej porfirii. HA reguluje w górę HO-1 i poprawia IRI, gdy jest podawany przed urazem w mysich modelach IRI. W badaniach klinicznych I fazy wykazano, że HA zwiększa poziom HO-1 i jest dobrze tolerowany.

Jest to randomizowane badanie arginianu hemu (HA) z pojedynczą ślepą próbą u pacjentów, którzy mają mieć operację kardiochirurgiczną. Celem badania jest zbadanie skuteczności HA w regulacji w górę HO-1 oraz jego bezpieczeństwa w tej kohorcie pacjentów. Pomoże to w dalszych badaniach klinicznych nad HA jako zapobiegawczym leczeniem AKI u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.

Metody

Kwalifikujący się pacjenci to pacjenci planowani do planowej operacji kardiochirurgicznej, zidentyfikowani podczas oceny w poradni kardiochirurgicznej, w wieku 60 lat lub starsi.

HA (3 mg/kg) zwiększa ekspresję mRNA HO-1 nawet dwukrotnie po 24 godzinach od podania dawki u zdrowych, młodych ochotników. Obliczenia mocy oparte na 80% mocy (przy p<0,05) do wykrycia co najmniej 2-krotnej regulacji w górę białka HO-1 metodą Western blot wymagają 2 grup po 10 (zakładając odchylenie standardowe (SD) ± 1,5x). Zrekrutowanych zostanie 20 pacjentów (10 na grupę).

Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział, zostaną zaproszeni na wizytę studyjną do Ośrodka Badań Klinicznych w Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Jeśli zgoda zostanie wyrażona, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania HA w dawce 1 lub 3 mg/kg (maksymalnie 250 mg). Przed podaniem dawki zostaną przeprowadzone rutynowe obserwacje (w tym ciśnienie krwi, tętno, częstość oddechów, nasycenie tlenem i temperatura), a członek zespołu badawczego przeprowadzi rutynowe badanie układu sercowego i oddechowego. Elektrokardiogram (EKG) zostanie wykonany w celach informacyjnych.

Próbki krwi do oceny ekspresji HO-1 w krążących monocytach zostaną pobrane przed podaniem badanego leku i 24 godziny po podaniu. Próbki do rutynowych badań krwi, w tym pełnej morfologii krwi (FBC), mocznika i elektrolitów (U&E), białka C-reaktywnego (CRP), testów czynnościowych wątroby (LFT) i ferrytyny, zostaną pobrane wraz z próbkami do izolacji monocytów, z dodatkowym zestawem w dniu 7. Surowica (i mocz) zostaną zamrożone do analizy partii, a monocyty zostaną wyizolowane zgodnie z wewnętrznymi protokołami. Rutynowe badania krwi będą przetwarzane w laboratoriach biochemii i hematologii w RIE zgodnie z ich zwykłymi metodami.

Próbki moczu zostaną pobrane przed podaniem badanego leku oraz 24 godziny i 7 dni po podaniu dawki. Zostanie przeprowadzona analiza moczu, a mikroalbuminuria i biomarkery uszkodzenia kanalików neutrofilowych, żelatynaza związana z lipokaliną (NGAL), interleukina 18 (IL-18) i cząsteczka uszkodzenia nerek 1 (KIM-1) zostaną określone ilościowo.

Rutynowe obserwacje kliniczne będą prowadzone przez 6 godzin po podaniu dawki, po czym pacjent zostanie wypuszczony do domu w przypadku braku jakichkolwiek działań niepożądanych. Druga wizyta studyjna w Ośrodku Badań Klinicznych zostanie zaplanowana na 24 godziny po podaniu dawki (dzień 1), a trzecia wizyta studyjna na dzień 7.

Druga i trzecia wizyta studyjna umożliwią zgłoszenie ewentualnych zdarzeń niepożądanych, a także umożliwią wykonanie rutynowych obserwacji i pobranie kolejnych próbek krwi do indukcji HO-1 oraz w celu analizy bezpieczeństwa.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani genotypowaniu pod kątem polimorfizmu promotora HO-1 z krótkimi lub długimi powtórzeniami (homozygotyczny lub heterozygotyczny), chociaż we wcześniejszych badaniach nie wykazano, że wpływa to na indukcję HO-1 przez HA.

Oddział kardiochirurgii RIE wykonuje około 1000 przypadków rocznie, z zaledwie mniej niż 80% pacjentów w wieku 60 lat lub starszych z naszej analizy 4572 pacjentów. Ostrożnie szacuje się, że czas potrzebny na rekrutację do badania wynosi 3 miesiące.