Heme Arginate hos hjärtkirurgiska patienter (HACS)

AKI är ett vanligt tillstånd som medför betydande sjuklighet och mortalitet och har ingen aktuell behandling förutom stödjande vård.

Hjärtkirurgi förblir standarden på vården för revaskularisering av den allvarligaste kranskärlssjukdomen trots förbättringar av perkutant koronarintervention. Karaktären av sådan operation ger en ischemisk njurförsämring och det följer av att AKI är en relativt vanlig komplikation. Den rapporterade incidensen av AKI efter hjärtkirurgi varierar mycket beroende på de diagnostiska kriterier som används. En nyligen genomförd retrospektiv analys av 4572 hjärtkirurgiska patienter vid Royal Infirmary of Edinburgh under en 5-årsperiod visade att 12,4% utvecklade AKI enligt AKIN-kriterier efter operationen. Detta var förknippat med en ökad risk för dödsfall och förlängd slutenvård.

Prekliniska studier i murina modeller av ischemi reperfusionsskada (IRI) har visat att det antiinflammatoriska enzymet HO-1 är av intresse som ett potentiellt mål för terapeutisk intervention. Heme arginat (HA) är ett läkemedel som är licensierat för mänskligt bruk, som behandling för akut porfyri. HA uppreglerar HO-1 och förbättrar IRI när det ges före skada i murina modeller av IRI. I kliniska fas I-prövningar har HA visat sig uppreglera HO-1 och tolereras väl.

Detta är en enkelblind randomiserad studie av Heme arginat (HA) på patienter som ska genomgå hjärtkirurgi. Syftet med studien är att undersöka effekten av HA vid HO-1-uppreglering och dess säkerhet i denna patientkohort. Detta kommer att informera om ytterligare en klinisk prövning av HA som en förebyggande behandling av AKI hos patienter som genomgår hjärtkirurgi.

Metoder

Kvalificerade patienter kommer att vara de som planeras för elektiv hjärtkirurgi, identifierade vid deras kardiothorax-poliklinikbedömning, i åldern 60 eller äldre.

HA (3mg/kg) uppreglerar HO-1-mRNA upp till 2 gånger 24 timmar efter dos hos friska unga frivilliga. Effektberäkningar baserade på en 80 % effekt (vid p<0,05) för att detektera minst 2-faldig uppreglering av HO-1-protein genom western blöt kräver 2 grupper om 10 (förutsatt standardavvikelse (SD) på ±1,5x). 20 patienter kommer att rekryteras (10 per grupp).

Patienter som går med på att delta kommer att bjudas in för ett studiebesök på Clinical Research Facility vid Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Om samtycke ges kommer deltagarna att randomiseras till att få HA i en dos på antingen 1 eller 3 mg/kg (max 250 mg). Innan dosen ges kommer rutinmässiga observationer (inklusive blodtryck, puls, andningsfrekvens, syremättnad och temperatur) att göras, och försöksteammedlemmen kommer att utföra en rutinundersökning av hjärt- och andningssystemet. Ett elektrokardiogram (ekg) kommer att göras som referens.

Blodprover för att bedöma HO-1-expression i cirkulerande monocyter kommer att tas före administreringen av studieläkemedlet och 24 timmar efter dosering. Prover för rutinmässiga blodprov inklusive fullt blodvärde (FBC), urea och elektrolyter (U&E), C-reaktivt protein (CRP), leverfunktionstester (LFT) och ferritin kommer att tas tillsammans med de för monocytisolering, med ytterligare en uppsättning på dag 7. Serum (och urin) kommer att frysas för batchanalys och monocyter kommer att isoleras med interna protokoll. Rutinmässiga blodprov kommer att behandlas vid biokemi- och hematologilaboratorierna vid RIE enligt deras vanliga metoder.

Urinprov kommer att tas innan studieläkemedlet ges och 24 timmar och 7 dagar efter dosering. Urinanalys kommer att utföras och mikroalbuminuri och urinbiomarkörer för tubulär skada neutrofil gelatinasassocierad lipocalin(NGAL), interleukin 18(IL-18) & njurskademolekyl 1(KIM-1) kommer att kvantifieras.

Rutinmässiga kliniska observationer kommer att utföras under 6 timmar efter dosering, då patienten kommer att tillåtas hem i frånvaro av några biverkningar. Ett andra studiebesök vid Clinical Research Facility kommer att planeras till 24 timmar efter dos (dag 1), med ett tredje studiebesök dag 7.

De andra och tredje studiebesöken kommer att möjliggöra rapportering av eventuella biverkningar, samt en möjlighet att utföra rutinobservationer och ta ytterligare blodprover för HO-1-induktion och för att analysera säkerheten.

Alla patienter kommer att genotypas för den korta eller långa upprepade HO-1-promotorpolymorfismen (antingen homozygot eller heterozygot) även om detta inte har visats påverka HO-1-induktion av HA i tidigare studier.

RIE-hjärtkirurgienheten utför cirka 1000 fall per år, med bara mindre än 80 % i åldern 60 eller äldre från vår analys av 4572 patienter. En försiktig uppskattning av tiden för rekrytering till studien är 3 månader.