Heme-arginát szívsebészeti betegeknél (HACS)

Az AKI gyakori állapot, amely jelentős morbiditással és halálozással jár, és a szupportív ellátáson kívül nincs jelenlegi kezelés.

A szívsebészet továbbra is az ellátás standardja a legsúlyosabb koszorúér-betegség revascularisatiójában, annak ellenére, hogy javult a perkután koszorúér beavatkozás. Az ilyen műtétek természete ischaemiás vesekárosodást okoz, és ebből következik, hogy az AKI viszonylag gyakori szövődmény. A szívműtét utáni AKI előfordulási gyakorisága azonban nagymértékben változik az alkalmazott diagnosztikai kritériumoktól függően. Az Edinburgh-i Királyi Kórház 4572 szívsebészeti betegének közelmúltbeli retrospektív elemzése 5 éven keresztül azt mutatta, hogy 12,4%-uknál alakult ki AKI az AKIN kritériumai szerint a műtét után. Ez a halálozás megnövekedett kockázatával és a hosszabb fekvőbeteg-kezeléssel járt együtt.

Az ischaemia reperfúziós károsodás (IRI) egérmodelljein végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a HO-1 gyulladásgátló enzim a terápiás beavatkozás potenciális célpontja. A hem-arginát (HA) emberi felhasználásra engedélyezett gyógyszer akut porfíria kezelésére. A HA fokozza a HO-1 szabályozását, és javítja az IRI-t, ha a sérülés előtt adják be az IRI egérmodelljében. Az I. fázisú klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a HA felerősíti a HO-1-et, és jól tolerálható.

Ez a hem-arginát (HA) egyszeres vak, randomizált vizsgálata szívműtét előtt álló betegeken. A vizsgálat célja a HA hatékonyságának vizsgálata a HO-1 upregulációban és biztonságosságának vizsgálata ebben a betegcsoportban. Ez a HA további klinikai vizsgálatának alapja az AKI megelőző kezelése szívműtéten átesett betegeknél.

Mód

Elfogadhatóak azok a betegek, akiket elektív szívsebészeti beavatkozásra terveznek, és akiket a szív-mellkasi ambuláns klinikán azonosítottak, 60 éves vagy idősebb.

A HA (3 mg/kg) akár kétszeresére növeli a HO-1 mRNS-t az adagolás után 24 órával egészséges fiatal önkéntesekben. A 80%-os teljesítményen alapuló teljesítményszámítások (p<0,05-nél) a HO-1 fehérje legalább 2-szeres fokozódásának kimutatásához Western blot segítségével 2 10-es csoportot tesznek szükségessé (±1,5-szeres standard deviációt (SD) feltételezve). 20 beteget vesznek fel (csoportonként 10-et).

Azokat a betegeket, akik beleegyeznek a részvételbe, tanulmányi látogatásra hívják az Edinburgh-i Királyi Kórház Klinikai Kutatóintézetébe (RIE). Ha beleegyezik, a résztvevőket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy 1 vagy 3 mg/kg (maximum 250 mg) dózisban kapjanak HA-t. Az adag beadása előtt rutinszerű megfigyeléseket végeznek (beleértve a vérnyomást, a pulzust, a légzésszámot, az oxigéntelítettséget és a hőmérsékletet), és a vizsgálati csoport tagja a szív és a légzőrendszer rutinvizsgálatát végzi. Tájékoztatásul elektrokardiogramot (EKG) készítenek.

A keringő monocitákban a HO-1 expressziójának értékelésére vérmintákat vesznek a vizsgált gyógyszer beadása előtt és az adagolás után 24 órával. A rutin vérvizsgálatokhoz, beleértve a teljes vérképet (FBC), a karbamidot és az elektrolitokat (U&E), a C-reaktív fehérjét (CRP), a májfunkciós teszteket (LFT) és a ferritint, a monocita-izoláláshoz szükséges mintákat vesznek, egy további készlettel. a 7. napon. A szérumot (és a vizeletet) lefagyasztjuk a tételes elemzéshez, és a monocitákat házon belüli protokollok szerint izoláljuk. A rutin vérvizsgálatokat a RIE biokémiai és hematológiai laboratóriumai a szokásos módszereik szerint dolgozzák fel.

A vizeletmintákat a vizsgált gyógyszer beadása előtt, valamint az adagolás után 24 órával és 7 nappal kell gyűjteni. Vizeletvizsgálatot végeznek, és számszerűsítik a mikroalbuminuria és a neutrofil zselatinázzal asszociált lipocalin (NGAL), az interleukin 18 (IL-18) és a vesekárosodás molekula 1 (KIM-1) mikroalbuminuria és vizelet biomarkereit.

Az adagolást követő 6 órán keresztül rutin klinikai megfigyeléseket végeznek, ekkor a beteget nemkívánatos események hiányában hazaengedik. A második tanulmányi látogatást a Klinikai Kutatóintézetben az adagolást követő 24 órában (1. nap), a harmadik tanulmányi látogatást pedig a 7. napon tervezik.

A második és harmadik vizsgálati látogatás lehetővé teszi a nemkívánatos események jelentését, valamint lehetőséget a rutin megfigyelések elvégzésére és további vérminták vételére a HO-1 indukcióhoz és a biztonság elemzéséhez.

Minden betegnél genotípust kell meghatározni a rövid vagy hosszú ismétlődő HO-1 promóter polimorfizmusra (akár homozigóta, akár heterozigóta), bár ez a korábbi vizsgálatokban nem bizonyította, hogy befolyásolja a HA által okozott HO-1 indukciót.

A RIE szívsebészeti egység évente hozzávetőleg 1000 esetet lát el, a 4572 betegre kiterjedő elemzésünk alapján az esetek alig 80%-a 60 év feletti. Óvatos becslések szerint a vizsgálatba való felvételhez szükséges idő 3 hónap.