Аргинат гема у кардиохирургических пациентов (HACS)

ОПП является распространенным заболеванием, сопровождающимся значительной заболеваемостью и смертностью, и в настоящее время не поддается лечению, кроме поддерживающей терапии.

Кардиохирургия остается стандартом лечения при реваскуляризации наиболее тяжелых заболеваний коронарных артерий, несмотря на улучшение чрескожных коронарных вмешательств. Характер такой операции предполагает ишемическое поражение почек, из чего следует, что ОПП является относительно частым осложнением. Однако зарегистрированная частота ОПП после операции на сердце широко варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев. Недавний ретроспективный анализ 4572 кардиохирургических пациентов в Королевском лазарете Эдинбурга за 5-летний период показал, что у 12,4% после операции развилось ОПП по критериям AKIN. Это было связано с повышенным риском смерти и длительным пребыванием в стационаре.

Доклинические исследования на мышиных моделях ишемического реперфузионного повреждения (ИРИ) показали, что противовоспалительный фермент НО-1 представляет интерес как потенциальная мишень для терапевтического вмешательства. Аргинат гема (HA) — это лекарство, лицензированное для использования человеком в качестве средства для лечения острой порфирии. HA активирует HO-1 и улучшает IRI, если ее вводить до повреждения в мышиных моделях IRI. В клинических испытаниях фазы I было показано, что ГК активирует HO-1 и хорошо переносится.

Это простое слепое рандомизированное исследование аргината гема (HA) у пациентов, которым предстоит операция на сердце. Целью исследования является изучение эффективности ГК в повышении регуляции HO-1 и ее безопасности в этой когорте пациентов. Это послужит основой для дальнейших клинических испытаний ГК в качестве средства профилактики ОПП у пациентов, перенесших операцию на сердце.

Методы

Приемлемыми пациентами будут пациенты, которым запланирована плановая операция на сердце, выявленные при оценке их кардиоторакальной амбулаторной клиники, в возрасте 60 лет и старше.

HA (3 мг/кг) активирует мРНК HO-1 до 2 раз через 24 часа после введения дозы у здоровых молодых добровольцев. Расчеты мощности, основанные на мощности 80% (при p<0,05) для обнаружения по крайней мере двукратной активации белка HO-1 с помощью вестерн-блоттинга, требуют 2 групп по 10 (при условии стандартного отклонения (SD) ±1,5x). Будет набрано 20 пациентов (по 10 в группе).

Пациенты, которые согласятся принять участие, будут приглашены для ознакомительного визита в Центр клинических исследований Королевского лазарета Эдинбурга (RIE). При наличии согласия участники будут рандомизированы для получения ГК в дозе 1 или 3 мг/кг (максимум 250 мг). Перед введением дозы будут проводиться обычные наблюдения (включая артериальное давление, пульс, частоту дыхания, насыщение кислородом и температуру), а член исследовательской группы проведет стандартное обследование сердечной и дыхательной систем. Электрокардиограмма (ЭКГ) будет сделана для справки.

Образцы крови для оценки экспрессии HO-1 в циркулирующих моноцитах будут взяты до введения исследуемого препарата и через 24 часа после введения дозы. Образцы для обычных анализов крови, включая общий анализ крови (ОАК), мочевину и электролиты (U&E), С-реактивный белок (СРБ), функциональные пробы печени (LFT) и ферритин, будут взяты вместе с образцами для выделения моноцитов с дальнейшим набором на 7-й день. Сыворотка (и моча) будет заморожена для группового анализа, а моноциты будут выделены в соответствии с внутренними протоколами. Обычные анализы крови будут обрабатываться в биохимической и гематологической лабораториях РИЭ в соответствии с их обычными методами.

Образцы мочи будут собираться до введения исследуемого препарата и через 24 часа и 7 дней после введения дозы. Будет проведен анализ мочи, и будут количественно определены микроальбуминурия и мочевые биомаркеры канальцевого повреждения нейтрофильной желатиназы, ассоциированного липокалина (NGAL), интерлейкина 18 (IL-18) и молекулы повреждения почек 1 (KIM-1).

Обычные клинические наблюдения будут проводиться в течение 6 часов после введения дозы, после чего пациент будет отпущен домой при отсутствии каких-либо побочных эффектов. Второй исследовательский визит в Центр клинических исследований будет запланирован на 24 часа после введения дозы (1-й день), а третий исследовательский визит — на 7-й день.

Второй и третий исследовательские визиты позволят сообщить о любых нежелательных явлениях, а также будут иметь возможность проводить обычные наблюдения и брать дополнительные образцы крови для индукции НО-1 и для анализа безопасности.

Все пациенты будут генотипированы по короткому или длинному повторному полиморфизму промотора HO-1 (гомозиготному или гетерозиготному), хотя в предыдущих исследованиях не было показано, что это влияет на индукцию HO-1 HA.

Кардиохирургическое отделение RIE выполняет около 1000 операций в год, из них чуть менее 80% в возрасте 60 лет и старше из нашего анализа 4572 пациентов. По консервативной оценке время, необходимое для набора участников исследования, составляет 3 месяца.