Heem Arginate bij patiënten met hartchirurgie (HACS)

AKI is een veel voorkomende aandoening die aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengt en momenteel geen behandeling heeft behalve ondersteunende zorg.

Hartchirurgie blijft de standaardbehandeling voor de revascularisatie van de meest ernstige coronaire hartziekte ondanks verbeteringen in percutane coronaire interventie. De aard van een dergelijke operatie leidt tot een ischemische nierinsufficiëntie en daaruit volgt dat AKI een relatief veel voorkomende complicatie is. De gerapporteerde incidentie van AKI na hartchirurgie varieert echter sterk, afhankelijk van de gebruikte diagnostische criteria. Een recente retrospectieve analyse van 4572 hartchirurgische patiënten in de Royal Infirmary van Edinburgh gedurende een periode van 5 jaar toonde aan dat 12,4% postoperatief AKI ontwikkelde volgens de AKIN-criteria. Dit ging gepaard met een verhoogd risico op overlijden en een langer verblijf in een ziekenhuis.

Preklinische studies in muizenmodellen van ischemie-reperfusieletsel (IRI) hebben aangetoond dat het ontstekingsremmende enzym HO-1 van belang is als een potentieel doelwit voor therapeutische interventie. Heme-arginaat (HA) is een geneesmiddel dat is goedgekeurd voor menselijk gebruik, als behandeling voor acute porfyrie. HA reguleert HO-1 opwaarts en verbetert IRI wanneer het wordt gegeven vóór letsel in muizenmodellen van IRI. In klinische fase I-onderzoeken is aangetoond dat HA HO-1 opwaarts reguleert en goed wordt verdragen.

Dit is een enkelblinde, gerandomiseerde studie met Heme-arginaat (HA) bij patiënten die een hartoperatie moeten ondergaan. Het doel van de studie is om de werkzaamheid van HA bij HO-1-upregulatie en de veiligheid ervan in dit patiëntencohort te onderzoeken. Dit zal een verdere klinische studie van HA als een preventieve behandeling voor AKI bij patiënten die een hartoperatie ondergaan, informeren.

methoden

Patiënten van 60 jaar of ouder die in aanmerking komen voor electieve hartchirurgie, geïdentificeerd bij hun cardiothoracale polikliniekbeoordeling, komen in aanmerking.

HA (3mg/kg) reguleert HO-1 mRNA tot 2-voudig op 24 uur na dosis bij gezonde jonge vrijwilligers. Vermogensberekeningen gebaseerd op een vermogen van 80% (bij p<0,05) om ten minste 2-voudige opregulatie van HO-1-eiwit door Western-blot te detecteren, vereisen 2 groepen van 10 (uitgaande van een standaarddeviatie (SD) van ±1,5x). Er zullen 20 patiënten worden aangeworven (10 per groep).

Patiënten die ermee instemmen om deel te nemen, worden uitgenodigd voor een studiebezoek aan de Clinical Research Facility van de Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Als toestemming wordt gegeven, worden deelnemers gerandomiseerd om HA te krijgen in een dosis van 1 of 3 mg/kg (maximaal 250 mg). Voordat de dosis wordt toegediend, worden routinematige observaties (waaronder bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie, zuurstofverzadiging en temperatuur) uitgevoerd en zal het lid van het onderzoeksteam een ​​routineonderzoek uitvoeren van het hart- en ademhalingssysteem. Ter referentie wordt een elektrocardiogram (ecg) gemaakt.

Bloedmonsters om HO-1-expressie in circulerende monocyten te beoordelen, zullen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 24 uur na de dosis worden genomen. Monsters voor routinematige bloedonderzoeken, waaronder volledig bloedbeeld (FBC), ureum en elektrolyten (U&E), C-reactief proteïne (CRP), leverfunctietesten (LFT) en ferritine zullen worden genomen naast die voor monocytenisolatie, met een verdere set op dag 7. Serum (en urine) worden ingevroren voor batchanalyse en monocyten worden geïsoleerd volgens interne protocollen. Routinematige bloedtesten worden uitgevoerd in de laboratoria voor biochemie en hematologie op de RIE volgens hun gebruikelijke methoden.

Urinemonsters worden verzameld voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend, en 24 uur en 7 dagen na de dosis. Urineonderzoek zal worden uitgevoerd en microalbuminurie en urinaire biomarkers van tubulair letsel neutrofiel gelatinase-geassocieerd lipocaline (NGAL), interleukine 18 (IL-18) en nierletsel molecuul 1 (KIM-1) zullen worden gekwantificeerd.

Routinematige klinische observaties zullen worden uitgevoerd gedurende 6 uur na de dosis, waarna de patiënt naar huis mag zonder enige bijwerkingen. Een tweede studiebezoek aan de Clinical Research Facility zal 24 uur na de dosis (dag 1) worden gepland, met een derde studiebezoek op dag 7.

De tweede en derde studiebezoeken zullen het melden van eventuele bijwerkingen mogelijk maken, evenals de mogelijkheid om routinematige observaties uit te voeren en verdere bloedmonsters te nemen voor HO-1-inductie en om de veiligheid te analyseren.

Alle patiënten zullen gegenotypeerd worden voor het polymorfisme van de HO-1-promoter met korte of lange herhaling (homozygoot of heterozygoot), hoewel in eerdere onderzoeken niet is aangetoond dat dit de HO-1-inductie door HA beïnvloedt.

De afdeling hartchirurgie van RIE voert ongeveer 1000 gevallen per jaar uit, met iets minder dan 80% van 60 jaar of ouder uit onze analyse van 4572 patiënten. Een voorzichtige schatting voor de tijd die nodig is om te voldoen aan de werving voor het onderzoek is 3 maanden.