Heme Arginate hos hjertekirurgiske patienter (HACS)

AKI er en almindelig tilstand, som bærer betydelig sygelighed og dødelighed og har ingen nuværende behandling bortset fra understøttende behandling.

Hjertekirurgi er fortsat standarden for behandling af revaskularisering af den mest alvorlige koronararteriesygdom på trods af forbedringer i perkutan koronar intervention. Naturen af ​​en sådan operation giver en iskæmisk nyreskade, og det følger heraf, at AKI er en relativt almindelig komplikation. Imidlertid varierer den rapporterede forekomst af AKI efter hjertekirurgi meget afhængigt af de anvendte diagnostiske kriterier. En nylig retrospektiv analyse af 4572 hjertekirurgiske patienter på Royal Infirmary of Edinburgh over en 5-årig periode viste, at 12,4% udviklede AKI efter AKIN-kriterier efter operationen. Dette var forbundet med en øget risiko for død og forlænget indlæggelse.

Prækliniske undersøgelser i murine modeller af iskæmisk reperfusionsskade (IRI) har vist, at det antiinflammatoriske enzym HO-1 er af interesse som et potentielt mål for terapeutisk intervention. Heme arginat (HA) er et lægemiddel, der er godkendt til human brug, som behandling af akut porfyri. HA opregulerer HO-1 og forbedrer IRI, når det gives før skade i murine modeller af IRI. I kliniske fase I forsøg har HA vist sig at opregulere HO-1 og tolereres godt.

Dette er et enkelt-blindet randomiseret forsøg med Heme arginat (HA) hos patienter, der skal have hjerteoperation. Formålet med undersøgelsen er at undersøge effektiviteten af ​​HA i HO-1 opregulering og dets sikkerhed i denne patientkohorte. Dette vil informere om et yderligere klinisk forsøg med HA som en forebyggende behandling af AKI hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi.

Metoder

Kvalificerede patienter vil være dem, der er planlagt til elektiv hjertekirurgi, identificeret ved deres kardiotorakale ambulatorium, i alderen 60 eller derover.

HA (3mg/kg) opregulerer HO-1 mRNA op til 2 gange 24 timer efter dosis hos raske unge frivillige. Effektberegninger baseret på en effekt på 80 % (ved p<0,05) til at detektere mindst 2 gange opregulering af HO-1-protein ved western blot nødvendiggør 2 grupper af 10 (forudsat standardafvigelse (SD) på ±1,5x). Der rekrutteres 20 patienter (10 pr. gruppe).

Patienter, der accepterer at deltage, vil blive inviteret til et studiebesøg på den kliniske forskningsfacilitet på Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Hvis der gives samtykke, vil deltagerne blive randomiseret til at modtage HA i en dosis på enten 1 eller 3 mg/kg (maksimalt 250 mg). Inden dosis gives, vil der blive taget rutineobservationer (inklusive blodtryk, puls, respirationsfrekvens, iltmætning og temperatur), og forsøgsteammedlemmet vil udføre en rutinemæssig undersøgelse af hjerte- og åndedrætssystemerne. Et elektrokardiogram (EKG) vil blive lavet til reference.

Blodprøver til vurdering af HO-1-ekspression i cirkulerende monocytter vil blive taget før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet og 24 timer efter dosis. Prøver til rutinemæssige blodprøver inklusive fuld blodtælling (FBC), urinstof og elektrolytter (U&E), C-reaktivt protein (CRP), leverfunktionsprøver (LFT) og ferritin vil blive taget sammen med dem til monocytisolering, med et yderligere sæt. på dag 7. Serum (og urin) vil blive frosset til batchanalyse, og monocytter vil blive isoleret efter interne protokoller. Rutinemæssige blodprøver vil blive behandlet på biokemi- og hæmatologilaboratorierne på RIE i henhold til deres sædvanlige metoder.

Urinprøver vil blive indsamlet, før undersøgelseslægemidlet gives, og 24 timer og 7 dage efter dosis. Urinalyse vil blive udført, og mikroalbuminuri og urinbiomarkører af tubulær skade neutrofil gelatinase-associeret lipocalin(NGAL), interleukin 18(IL-18) & nyreskademolekyle 1(KIM-1) vil blive kvantificeret.

Rutinemæssige kliniske observationer vil blive udført i 6 timer efter dosis, på hvilket tidspunkt patienten får lov at komme hjem i fravær af bivirkninger. Et andet studiebesøg på den kliniske forskningsfacilitet vil blive planlagt til 24 timer efter dosis (dag 1), med et tredje studiebesøg på dag 7.

Det andet og tredje studiebesøg vil give mulighed for indberetning af eventuelle uønskede hændelser samt mulighed for at udføre rutinemæssige observationer og tage yderligere blodprøver til HO-1-induktion og for at analysere sikkerheden.

Alle patienter vil blive genotypet for den korte eller lange gentagelse af HO-1-promotorpolymorfi (enten homozygot eller heterozygot), selvom dette ikke har vist sig at påvirke HO-1-induktion af HA i tidligere undersøgelser.

RIE hjertekirurgienheden udfører cirka 1000 tilfælde om året, med kun mindre end 80 % i alderen 60 år eller derover fra vores analyse af 4572 patienter. Et konservativt skøn over tid til at nå rekruttering til undersøgelsen er 3 måneder.