Heme Arginate hos hjertekirurgiske pasienter (HACS)

AKI er en vanlig tilstand som bærer på betydelig sykelighet og dødelighet og har ingen nåværende behandling bortsett fra støttende behandling.

Hjertekirurgi er fortsatt standarden for omsorg for revaskularisering av den alvorligste koronararteriesykdommen til tross for forbedringer i perkutan koronar intervensjon. Naturen til slik kirurgi gir en iskemisk nyreskade, og det følger av at AKI er en relativt vanlig komplikasjon. Imidlertid varierer den rapporterte forekomsten av AKI etter hjertekirurgi mye avhengig av de diagnostiske kriteriene som brukes. En nylig retrospektiv analyse av 4572 hjertekirurgiske pasienter ved Royal Infirmary of Edinburgh over en 5-års periode viste at 12,4 % utviklet AKI etter AKIN-kriterier postoperativt. Dette var assosiert med økt risiko for død og langvarig døgnopphold.

Prekliniske studier i murine modeller av iskemi reperfusjonsskade (IRI) har vist at det antiinflammatoriske enzymet HO-1 er av interesse som et potensielt mål for terapeutisk intervensjon. Heme arginat (HA) er et legemiddel lisensiert for menneskelig bruk, som behandling for akutt porfyri. HA oppregulerer HO-1, og forbedrer IRI når det gis før skade i murine modeller av IRI. I kliniske fase I-studier har HA vist seg å oppregulere HO-1 og tolereres godt.

Dette er en enkeltblindet randomisert studie av Heme arginat (HA) hos pasienter som skal ha hjertekirurgi. Målet med studien er å undersøke effekten av HA i HO-1 oppregulering og dens sikkerhet i denne pasientkohorten. Dette vil informere om en ytterligere klinisk utprøving av HA som en forebyggende behandling for AKI hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi.

Metoder

Kvalifiserte pasienter vil være de som planlegges for elektiv hjertekirurgi, identifisert ved deres kardiotorakale poliklinikk, i alderen 60 år eller eldre.

HA (3mg/kg) oppregulerer HO-1 mRNA opptil 2 ganger 24 timer etter dose hos friske unge frivillige. Effektberegninger basert på en 80 % kraft (ved p<0,05) for å oppdage minst 2 ganger oppregulering av HO-1-protein ved western blot krever 2 grupper på 10 (forutsatt standardavvik (SD) på ±1,5x). Det skal rekrutteres 20 pasienter (10 per gruppe).

Pasienter som godtar å delta vil bli invitert til et studiebesøk til Clinical Research Facility ved Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Hvis samtykke er gitt, vil deltakerne randomiseres til å motta HA i en dose på enten 1 eller 3 mg/kg (maksimalt 250 mg). Før dosen gis, vil rutinemessige observasjoner (inkludert blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens, oksygenmetninger og temperatur) bli tatt, og testteammedlemmet vil utføre en rutinemessig undersøkelse av hjerte- og luftveiene. Et elektrokardiogram (ekg) vil bli gjort som referanse.

Blodprøver for å vurdere HO-1-ekspresjon i sirkulerende monocytter vil bli tatt før administrering av studiemedikamentet, og 24 timer etter dose. Prøver for rutinemessige blodprøver inkludert full blodtelling (FBC), urea og elektrolytter (U&E), C-reaktivt protein (CRP), leverfunksjonstester (LFT) og ferritin vil bli tatt sammen med de for monocyttisolering, med et ytterligere sett på dag 7. Serum (og urin) vil bli frosset for batchanalyse og monocytter vil bli isolert etter interne protokoller. Rutinemessige blodprøver vil bli behandlet ved biokjemi- og hematologilaboratoriene ved RIE i henhold til deres vanlige metoder.

Urinprøver vil bli tatt før studiemedikamentet gis, og 24 timer og 7 dager etter dosering. Urinalyse vil bli utført, og mikroalbuminuri og urinbiomarkører av tubulær skade neutrofil gelatinase-assosiert lipocalin(NGAL), interleukin 18(IL-18) & nyreskademolekyl 1(KIM-1) vil bli kvantifisert.

Rutinemessige kliniske observasjoner vil bli utført i 6 timer etter dose, da vil pasienten få lov til å komme hjem i fravær av uønskede hendelser. Et andre studiebesøk ved Clinical Research Facility vil bli planlagt 24 timer etter dose (dag 1), med et tredje studiebesøk på dag 7.

Det andre og tredje studiebesøket vil tillate rapportering av eventuelle uønskede hendelser, samt en mulighet til å utføre rutinemessige observasjoner og ta ytterligere blodprøver for HO-1-induksjon og for å analysere sikkerheten.

Alle pasienter vil bli genotypet for kort eller lang gjentatt HO-1-promoterpolymorfisme (enten homozygot eller heterozygot), selv om dette ikke har vist seg å påvirke HO-1-induksjon av HA i tidligere studier.

RIE hjertekirurgisk enhet utfører omtrent 1000 tilfeller per år, med i underkant av 80 % i alderen 60 år eller eldre fra vår analyse av 4572 pasienter. Et konservativt estimat for tid for å møte rekruttering til studiet er 3 måneder.