Heme Arginato em Pacientes Cirúrgicos Cardíacos (HACS)
Estudo de Fase II de Heme Arginato em Pacientes Planejados para Cirurgia Cardíaca
Uma análise recente de mais de 4.500 pacientes cirúrgicos cardíacos no Royal Infirmary de Edimburgo confirmou que a lesão renal aguda (LRA) não é apenas uma complicação pós-operatória relativamente comum, mas está associada a internação hospitalar prolongada e aumento do risco de morte. Atualmente, não há terapia específica disponível, exceto cuidados de suporte.
Em estudos de laboratório, o heme arginato (HA), um medicamento licenciado para uso humano, demonstrou regular positivamente a enzima anti-inflamatória hemeoxigenase-1 (HO-1) e proteger camundongos idosos de lesão renal aguda.
Este estudo trará esta pesquisa para a arena humana. Terá como objetivo avaliar a dose efetiva mínima de AH e verificar sua segurança neste grupo específico de pacientes. Este será o próximo passo na investigação se o AH poderia ser um potencial tratamento protetor para reduzir a LRA em pacientes prestes a fazer cirurgia cardíaca.
Os pacientes que serão submetidos a cirurgia cardíaca e têm 60 anos ou mais serão abordados para inclusão no estudo. Se concordarem, eles serão designados aleatoriamente para receber HA na dose de 1mg/kg ou 3mg/kg. Serão 10 pacientes em cada grupo.
Exames de sangue serão feitos imediatamente antes do medicamento do estudo ser administrado, 6 horas, 24 horas e 7 dias após a dose. Essas amostras serão usadas para examinar o efeito do HA no HO-1 em diferentes doses e verificar a segurança do medicamento. Quaisquer efeitos adversos do medicamento serão avaliados, embora o HA tenha um excelente perfil de segurança quando usado, pois é atualmente licenciado para porfiria aguda. Amostras de urina também serão coletadas para avaliar a inflamação e quantificar biomarcadores urinários de LRA. Isso definirá o cenário para um ensaio clínico randomizado de AH em pacientes cirúrgicos cardíacos com alto risco de LRA.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
A LRA é uma condição comum que acarreta morbidade e mortalidade significativas e não tem tratamento atual, exceto cuidados de suporte.
A cirurgia cardíaca continua sendo o padrão de tratamento para a revascularização da doença arterial coronariana mais grave, apesar das melhorias na intervenção coronária percutânea. A natureza dessa cirurgia confere um insulto renal isquêmico e segue-se que a IRA é uma complicação relativamente comum. No entanto, a incidência relatada de IRA após cirurgia cardíaca varia amplamente, dependendo dos critérios diagnósticos utilizados. Uma análise retrospectiva recente de 4.572 pacientes cirúrgicos cardíacos no Royal Infirmary de Edimburgo durante um período de 5 anos mostrou que 12,4% desenvolveram AKI pelos critérios AKIN no pós-operatório. Isso foi associado a um risco aumentado de morte e internação prolongada.
Estudos pré-clínicos em modelos murinos de lesão de isquemia e reperfusão (IRI) demonstraram que a enzima anti-inflamatória HO-1 é de interesse como um alvo potencial para intervenção terapêutica. Heme arginato (HA) é um medicamento licenciado para uso humano, como tratamento para porfiria aguda. O HA regula positivamente o HO-1 e melhora o IRI quando administrado antes da lesão em modelos murinos de IRI. Nos ensaios clínicos de Fase I, foi demonstrado que o HA regula positivamente o HO-1 e é bem tolerado.
Este é um estudo randomizado simples-cego de arginato de heme (HA) em pacientes que serão submetidos a cirurgia cardíaca. O objetivo do estudo é investigar a eficácia do HA na regulação positiva de HO-1 e sua segurança nesta coorte de pacientes. Isso informará um outro ensaio clínico de HA como tratamento preventivo para IRA em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca.
Métodos
Os pacientes elegíveis serão aqueles planejados para cirurgia cardíaca eletiva, identificados em sua avaliação no ambulatório de Cardiotorácica, com 60 anos ou mais.
HA (3mg/kg) regula positivamente o HO-1 mRNA até 2 vezes 24 horas após a dose em voluntários jovens saudáveis. Os cálculos de potência baseados em uma potência de 80% (em p<0,05) para detectar pelo menos 2 vezes a regulação positiva da proteína HO-1 por western blot necessitam de 2 grupos de 10 (assumindo desvio padrão (DP) de ±1,5x). Serão recrutados 20 pacientes (10 por grupo).
Os pacientes que concordarem em participar serão convidados para uma visita de estudo ao Centro de Pesquisa Clínica da Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Se o consentimento for dado, os participantes serão randomizados para receber HA em uma dose de 1 ou 3 mg/kg (máximo de 250 mg). Antes da administração da dose, serão feitas observações de rotina (incluindo pressão arterial, pulso, frequência respiratória, saturação de oxigênio e temperatura), e o membro da equipe do estudo realizará um exame de rotina dos sistemas cardíaco e respiratório. Um eletrocardiograma (ecg) será feito para referência.
Amostras de sangue para avaliar a expressão de HO-1 em monócitos circulantes serão coletadas antes da administração da droga do estudo e 24 horas após a dose. Amostras para exames de sangue de rotina, incluindo hemograma completo (FBC), ureia e eletrólitos (U&E), proteína C-reativa (CRP), testes de função hepática (LFT) e ferritina serão coletadas juntamente com aquelas para isolamento de monócitos, com um conjunto adicional no dia 7. O soro (e a urina) serão congelados para análise em lote e os monócitos serão isolados por protocolos internos. Os exames de sangue de rotina serão processados nos laboratórios de bioquímica e hematologia do RIE conforme seus métodos habituais.
Amostras de urina serão coletadas antes da administração do medicamento do estudo e 24 horas e 7 dias após a dose. Serão realizados exames de urina e quantificados a microalbuminúria e os biomarcadores urinários de lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos de lesão tubular (NGAL), interleucina 18 (IL-18) e molécula de lesão renal 1 (KIM-1).
As observações clínicas de rotina serão realizadas por 6 horas após a dose, momento em que o paciente será liberado para casa na ausência de quaisquer eventos adversos. Uma segunda visita de estudo no Centro de Pesquisa Clínica será agendada para 24 horas após a dose (dia 1), com uma terceira visita de estudo no dia 7.
A segunda e a terceira visitas do estudo permitirão relatar quaisquer eventos adversos, bem como uma oportunidade para realizar observações de rotina e colher mais amostras de sangue para indução de HO-1 e para analisar a segurança.
Todos os pacientes serão genotipados para o polimorfismo do promotor HO-1 de repetição curta ou longa (seja homozigoto ou heterozigoto), embora isso não tenha demonstrado afetar a indução de HO-1 por HA em estudos anteriores.
A unidade de cirurgia cardíaca do RIE realiza aproximadamente 1.000 casos por ano, com pouco menos de 80% com 60 anos ou mais de nossa análise de 4.572 pacientes. Uma estimativa conservadora para o tempo de recrutamento para o estudo é de 3 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Midlothian
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Edinburgh, Midlothian, Reino Unido, EH16 4SA
- Royal Infirmary of Edinburgh
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Idade ≥60
Planejado para procedimento cirúrgico cardíaco eletivo:
- Substituição da válvula aórtica
- CABG
Critério de exclusão:
Incapacidade de dar consentimento informado Hipersensibilidade ao HA Inscrição em outros estudos clínicos Terapia de substituição renal Planejado para procedimento cirúrgico cardíaco eletivo diferente de CABG ou AVR (incluindo CABG e AVR combinados) Menos de 2 semanas até a cirurgia cardíaca planejada no momento da administração do medicamento do estudo Infecção ativa
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Heme arginato 1mg/kg
Esta é a menor das 2 doses de Heme arginato (HA). Isso será administrado como uma dose única de 1 mg/kg na primeira visita do estudo. Isto é administrado durante 1 hora por via intravenosa. |
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Heme arginato 3mg/kg
Esta é a dose maior, Heme arginato 3mg/kg (até uma dose máxima de 250mg) Isso será administrado por via intravenosa, em dose única na primeira visita do estudo, durante uma hora. |
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Regulação positiva da expressão da proteína Heme oxigenase-1 em monócitos circulantes
Prazo: dentro de 3 meses após a conclusão do estudo
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dentro de 3 meses após a conclusão do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Regulação positiva do ácido ribonucléico (mRNA) mensageiro heme oxigenase-1 em monócitos circulantes
Prazo: dentro de 3 meses após a conclusão
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dentro de 3 meses após a conclusão
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Biomarcadores urinários de lesão renal aguda
Prazo: dentro de 3 meses após a conclusão do estudo
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Amostras serão coletadas antes da dose e em 24 horas e 7 dias para determinar o efeito (se houver) do arginato de Heme nos níveis de biomarcadores urinários de IRA, a fim de informar futuros ensaios intervencionistas
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dentro de 3 meses após a conclusão do estudo
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Segurança
Prazo: na visita final do estudo, ou seja, 7 dias após a dose (ou na resolução de qualquer evento adverso em andamento, se durar mais de 7 dias)
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Esta será uma medida de resultado composta que consiste em várias medidas de rotina de segurança, incluindo relatórios de eventos adversos e os dados bioquímicos e hematológicos coletados (por exemplo, função renal, testes de função hepática, hemograma completo)
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na visita final do estudo, ou seja, 7 dias após a dose (ou na resolução de qualquer evento adverso em andamento, se durar mais de 7 dias)
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Heme oxigenase-1 (HO-1) Genótipo
Prazo: dentro de 3 meses após a conclusão do estudo
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Os pacientes terão seu genótipo para o gene HO-1 registrado (para a região promotora longa (L) ou curta (S)) - portanto, eles serão LL, LS ou SS.
O estudo não tem poder para detectar qualquer diferença, mas informará estudos futuros.
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dentro de 3 meses após a conclusão do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jeremy Hughes, MD, Professor of Experimental Nephrology, University of Edinburgh
- Investigador principal: David C Kluth, MD, Reader in Nephrology, University of Edinburgh
- Investigador principal: Vipin Zamvar, MD, Royal Infirmary of Edinburgh, NHS Lothian
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SE01047
- 2014-001021-32 (Número EudraCT)
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