Arginato de hemo en pacientes de cirugía cardíaca (HACS)

AKI es una condición común que conlleva una morbilidad y mortalidad significativas y no tiene tratamiento actual excepto la atención de apoyo.

La cirugía cardíaca sigue siendo el estándar de atención para la revascularización de la enfermedad arterial coronaria más grave a pesar de las mejoras en la intervención coronaria percutánea. La naturaleza de tal cirugía confiere una lesión renal isquémica y se deduce que la AKI es una complicación relativamente común. Sin embargo, la incidencia informada de AKI después de la cirugía cardíaca varía ampliamente según los criterios de diagnóstico utilizados. Un análisis retrospectivo reciente de 4572 pacientes quirúrgicos cardíacos en el Royal Infirmary de Edimburgo durante un período de 5 años mostró que el 12,4 % desarrolló AKI según los criterios AKIN después de la operación. Esto se asoció con un mayor riesgo de muerte y una estancia hospitalaria prolongada.

Los estudios preclínicos en modelos murinos de lesión por isquemia y reperfusión (IRI) han demostrado que la enzima antiinflamatoria HO-1 es de interés como un objetivo potencial para la intervención terapéutica. El arginato de hemo (HA) es un fármaco autorizado para uso humano, como tratamiento de la porfiria aguda. HA aumenta HO-1 y mejora IRI cuando se administra antes de la lesión en modelos murinos de IRI. En ensayos clínicos de Fase I, se ha demostrado que HA regula al alza HO-1 y es bien tolerado.

Este es un ensayo aleatorizado simple ciego de arginato de hemo (HA) en pacientes que van a someterse a una cirugía cardíaca. El objetivo del estudio es investigar la eficacia de HA en la regulación positiva de HO-1 y su seguridad en esta cohorte de pacientes. Esto informará un ensayo clínico adicional de HA como tratamiento preventivo para AKI en pacientes sometidos a cirugía cardíaca.

Métodos

Los pacientes elegibles serán aquellos planificados para cirugía cardíaca electiva, identificados en su evaluación clínica ambulatoria cardiotorácica, de 60 años o más.

HA (3 mg/kg) aumenta el ARNm de HO-1 hasta 2 veces 24 horas después de la dosis en voluntarios jóvenes sanos. Los cálculos de potencia basados ​​en una potencia del 80 % (a p<0,05) para detectar al menos 2 veces la regulación al alza de la proteína HO-1 mediante transferencia Western requieren 2 grupos de 10 (suponiendo una desviación estándar (DE) de ±1,5x). Se reclutarán 20 pacientes (10 por grupo).

Los pacientes que acepten participar serán invitados a una visita de estudio al Centro de Investigación Clínica en el Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Si se da el consentimiento, los participantes se aleatorizarán para recibir HA en una dosis de 1 o 3 mg/kg (máximo 250 mg). Antes de administrar la dosis, se tomarán las observaciones de rutina (incluida la presión arterial, el pulso, la frecuencia respiratoria, la saturación de oxígeno y la temperatura), y el miembro del equipo del ensayo realizará un examen de rutina de los sistemas cardíaco y respiratorio. Se realizará un electrocardiograma (ecg) como referencia.

Se tomarán muestras de sangre para evaluar la expresión de HO-1 en los monocitos circulantes antes de la administración del fármaco del estudio y 24 horas después de la dosis. Se tomarán muestras para análisis de sangre de rutina, incluidos hemograma completo (FBC), urea y electrolitos (U&E), proteína C reactiva (CRP), pruebas de función hepática (LFT) y ferritina junto con aquellas para el aislamiento de monocitos, con un conjunto adicional el día 7. El suero (y la orina) se congelarán para el análisis por lotes y los monocitos se aislarán mediante protocolos internos. Los análisis de sangre de rutina se procesarán en los laboratorios de bioquímica y hematología del RIE según sus métodos habituales.

Las muestras de orina se recolectarán antes de que se administre el fármaco del estudio y 24 horas y 7 días después de la dosis. Se realizará un análisis de orina y se cuantificarán la microalbuminuria y los biomarcadores urinarios de lipocalina (NGAL) asociada a gelatinasa de neutrófilos de lesión tubular, interleucina 18 (IL-18) y molécula de lesión renal 1 (KIM-1).

Las observaciones clínicas de rutina se llevarán a cabo durante las 6 horas posteriores a la dosis, momento en el que se permitirá que el paciente regrese a casa en ausencia de eventos adversos. Se programará una segunda visita del estudio en el Centro de Investigación Clínica para 24 horas después de la dosis (día 1), con una tercera visita del estudio el día 7.

La segunda y tercera visita del estudio permitirán informar sobre cualquier evento adverso, así como la oportunidad de realizar observaciones de rutina y tomar más muestras de sangre para la inducción de HO-1 y para analizar la seguridad.

Todos los pacientes serán genotipados para el polimorfismo del promotor de HO-1 de repetición corta o larga (ya sea homocigoto o heterocigoto), aunque no se ha demostrado que esto afecte la inducción de HO-1 por HA en estudios previos.

La unidad de cirugía cardíaca RIE realiza aproximadamente 1000 casos por año, con poco menos del 80% de 60 años o más de nuestro análisis de 4572 pacientes. Una estimación conservadora del tiempo para cumplir con el reclutamiento para el estudio es de 3 meses.