Häm-Arginat bei herzchirurgischen Patienten (HACS)

AKI ist eine häufige Erkrankung, die mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einhergeht und derzeit keine Behandlung außer unterstützender Behandlung hat.

Die Herzchirurgie bleibt trotz Verbesserungen in der perkutanen Koronarintervention der Behandlungsstandard für die Revaskularisation der schwersten koronaren Herzkrankheit. Die Art einer solchen Operation führt zu einer ischämischen Niereninsuffizienz und daraus folgt, dass AKI eine relativ häufige Komplikation ist. Die berichtete Inzidenz von AKI nach Herzoperation variiert jedoch stark in Abhängigkeit von den verwendeten diagnostischen Kriterien. Eine aktuelle retrospektive Analyse von 4572 herzchirurgischen Patienten an der Royal Infirmary of Edinburgh über einen Zeitraum von 5 Jahren zeigte, dass 12,4 % postoperativ eine AKI nach AKIN-Kriterien entwickelten. Dies war mit einem erhöhten Sterberisiko und einem verlängerten stationären Aufenthalt verbunden.

Präklinische Studien in Mausmodellen der Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) haben gezeigt, dass das entzündungshemmende Enzym HO-1 als potenzielles Ziel für therapeutische Interventionen von Interesse ist. Häm-Arginat (HA) ist ein Medikament, das für den menschlichen Gebrauch zur Behandlung von akuter Porphyrie zugelassen ist. HA reguliert HO-1 hoch und verbessert IRI, wenn es vor einer Verletzung in Mausmodellen von IRI verabreicht wird. In klinischen Studien der Phase I hat sich gezeigt, dass HA HO-1 hochreguliert und gut vertragen wird.

Dies ist eine einfach verblindete, randomisierte Studie mit Häm-Arginat (HA) bei Patienten, bei denen eine Herzoperation geplant ist. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit von HA bei der Hochregulation von HO-1 und seine Sicherheit in dieser Patientenkohorte zu untersuchen. Dies wird eine weitere klinische Studie zu HA als vorbeugende Behandlung von AKI bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, informieren.

Methoden

Berechtigte Patienten sind diejenigen, für die eine elektive Herzoperation geplant ist, die bei ihrer kardiothorakalen Ambulanzbeurteilung identifiziert wurden und die 60 Jahre oder älter sind.

HA (3 mg/kg) reguliert die HO-1-mRNA bis zu 2-fach 24 Stunden nach der Dosis bei gesunden jungen Freiwilligen hoch. Power-Berechnungen basierend auf einer 80%-Power (bei p < 0,05) zum Nachweis einer mindestens 2-fachen Hochregulierung des HO-1-Proteins durch Western Blot erfordern 2 Gruppen von 10 (unter der Annahme einer Standardabweichung (SD) von ±1,5x). 20 Patienten werden rekrutiert (10 pro Gruppe).

Patienten, die der Teilnahme zustimmen, werden zu einem Studienbesuch in die Clinical Research Facility der Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) eingeladen. Wenn die Zustimmung erteilt wird, werden die Teilnehmer randomisiert, um HA in einer Dosis von entweder 1 oder 3 mg/kg (maximal 250 mg) zu erhalten. Vor der Verabreichung der Dosis werden routinemäßige Beobachtungen (einschließlich Blutdruck, Puls, Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung und Temperatur) durchgeführt, und das Mitglied des Studienteams führt eine routinemäßige Untersuchung des Herz- und Atmungssystems durch. Als Referenz wird ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt.

Blutproben zur Beurteilung der HO-1-Expression in zirkulierenden Monozyten werden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Proben für routinemäßige Blutuntersuchungen, einschließlich Vollblutbild (FBC), Harnstoff und Elektrolyte (U&E), C-reaktives Protein (CRP), Leberfunktionstests (LFT) und Ferritin, werden neben denen für die Monozytenisolierung mit einem weiteren Set entnommen am 7. Tag. Serum (und Urin) werden für die Chargenanalyse eingefroren und Monozyten werden nach internen Protokollen isoliert. Routinemäßige Bluttests werden in den Labors für Biochemie und Hämatologie des RIE nach den üblichen Methoden durchgeführt.

Urinproben werden gesammelt, bevor das Studienmedikament verabreicht wird, sowie 24 Stunden und 7 Tage nach der Verabreichung. Es wird eine Urinanalyse durchgeführt, und Mikroalbuminurie und Urin-Biomarker von tubulärer Schädigung, Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertem Lipocalin (NGAL), Interleukin 18 (IL-18) und Nierenschädigungsmolekül 1 (KIM-1) werden quantifiziert.

Routinemäßige klinische Beobachtungen werden für 6 Stunden nach der Verabreichung durchgeführt, zu diesem Zeitpunkt wird der Patient nach Hause entlassen, sofern keine Nebenwirkungen auftreten. Ein zweiter Studienbesuch in der Clinical Research Facility ist für 24 Stunden nach der Dosis (Tag 1) geplant, mit einem dritten Studienbesuch am Tag 7.

Der zweite und dritte Studienbesuch ermöglichen die Meldung von unerwünschten Ereignissen sowie die Möglichkeit, routinemäßige Beobachtungen durchzuführen und weitere Blutproben zur HO-1-Induktion und zur Analyse der Sicherheit zu entnehmen.

Alle Patienten werden für den Short- oder Long-Repeat-HO-1-Promotor-Polymorphismus (entweder homozygot oder heterozygot) genotypisiert, obwohl in früheren Studien nicht gezeigt wurde, dass dies die HO-1-Induktion durch HA beeinflusst.

Die RIE-Einheit für Herzchirurgie führt etwa 1000 Fälle pro Jahr durch, wobei knapp 80 % unserer Analyse von 4572 Patienten 60 Jahre oder älter sind. Eine konservative Schätzung für die Zeit bis zur Rekrutierung für die Studie beträgt 3 Monate.