Hemarginát u pacientů po kardiochirurgii (HACS)

AKI je běžný stav, který s sebou nese významnou morbiditu a mortalitu a nemá současnou léčbu kromě podpůrné péče.

Kardiochirurgie zůstává standardem péče o revaskularizaci nejzávažnějšího onemocnění koronárních tepen navzdory zlepšením v perkutánní koronární intervenci. Povaha takové operace vede k ischemickému poškození ledvin a z toho vyplývá, že AKI je poměrně častou komplikací. Hlášená incidence AKI po operaci srdce se však značně liší v závislosti na použitých diagnostických kritériích. Nedávná retrospektivní analýza 4572 kardiochirurgických pacientů na Royal Infirmary of Edinburgh za období 5 let ukázala, že u 12,4 % se po operaci vyvinula AKI podle kritérií AKIN. To bylo spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí a prodlouženým pobytem v nemocnici.

Předklinické studie na myších modelech ischemického reperfuzního poškození (IRI) prokázaly, že protizánětlivý enzym HO-1 je zajímavý jako potenciální cíl pro terapeutickou intervenci. Heme arginát (HA) je lék licencovaný pro humánní použití jako léčba akutní porfyrie. HA upreguluje HO-1 a zlepšuje IRI, když je podávána před poraněním u myších modelů IRI. V klinických studiích fáze I bylo prokázáno, že HA upreguluje HO-1 a je dobře tolerována.

Jedná se o jednoduše zaslepenou randomizovanou studii hemearginátu (HA) u pacientů, kteří mají podstoupit srdeční operaci. Cílem studie je prozkoumat účinnost HA při upregulaci HO-1 a její bezpečnost v této kohortě pacientů. To bude informovat o další klinické studii HA jako preventivní léčbě AKI u pacientů podstupujících srdeční operaci.

Metody

Způsobilými pacienty budou ti, u kterých je plánována elektivní kardiochirurgická operace, identifikovaní při hodnocení jejich kardiotorakální ambulance, ve věku 60 let nebo více.

HA (3 mg/kg) upreguluje mRNA HO-1 až 2krát 24 hodin po dávce u zdravých mladých dobrovolníků. Výpočty výkonu založené na 80% výkonu (při p<0,05) pro detekci alespoň 2násobné upregulace proteinu HO-1 pomocí western blotu vyžadují 2 skupiny po 10 (za předpokladu standardní odchylky (SD) ±1,5x). Bude přijato 20 pacientů (10 na skupinu).

Pacienti, kteří souhlasí s účastí, budou pozváni na studijní návštěvu do klinického výzkumného zařízení v Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Pokud je dán souhlas, budou účastníci randomizováni k podávání HA v dávce 1 nebo 3 mg/kg (maximálně 250 mg). Před podáním dávky budou provedena rutinní pozorování (včetně krevního tlaku, pulsu, dechové frekvence, saturace kyslíkem a teploty) a člen zkušebního týmu provede rutinní vyšetření srdce a dýchacího systému. Pro referenci bude proveden elektrokardiogram (EKG).

Vzorky krve pro hodnocení exprese HO-1 v cirkulujících monocytech budou odebrány před podáním studovaného léčiva a 24 hodin po dávce. Vzorky pro rutinní krevní testy včetně úplného krevního obrazu (FBC), močoviny a elektrolytů (U&E), C-reaktivního proteinu (CRP), jaterních funkčních testů (LFT) a feritinu budou odebrány spolu s těmi na izolaci monocytů, s další sadou v den 7. Sérum (a moč) se zmrazí pro dávkovou analýzu a monocyty se izolují podle interních protokolů. Rutinní krevní testy budou zpracovány v biochemických a hematologických laboratořích RIE podle jejich obvyklých metod.

Vzorky moči budou odebrány před podáním studovaného léku a 24 hodin a 7 dní po dávce. Bude provedena analýza moči a budou kvantifikovány mikroalbuminurie a močové biomarkery tubulárního poškození lipokalin (NGAL), interleukin 18 (IL-18) a molekula poškození ledvin 1 (KIM-1) spojená s neutrofilní gelatinázou.

Rutinní klinická pozorování budou prováděna po dobu 6 hodin po podání dávky, kdy bude pacient propuštěn domů bez jakýchkoli nežádoucích příhod. Druhá studijní návštěva v klinickém výzkumném zařízení bude naplánována na 24 hodin po podání dávky (den 1), třetí studijní návštěva na 7. den.

Druhá a třetí studijní návštěva umožní hlášení jakýchkoli nežádoucích příhod a také příležitost k provádění rutinních pozorování a odběru dalších vzorků krve pro indukci HO-1 a za účelem analýzy bezpečnosti.

U všech pacientů bude genotypizován na polymorfismus promotoru HO-1 s krátkým nebo dlouhým opakováním (buď homozygotní nebo heterozygotní), ačkoli v předchozích studiích nebylo prokázáno, že by to ovlivnilo indukci HO-1 HA.

Kardiochirurgická jednotka RIE provede ročně přibližně 1000 případů, přičemž z naší analýzy 4572 pacientů je pouze necelých 80 % ve věku 60 nebo více let. Konzervativní odhad doby pro splnění náboru do studie je 3 měsíce.