Eme arginato nei pazienti cardiochirurgici (HACS)

L'AKI è una condizione comune che comporta una significativa morbilità e mortalità e non ha attualmente alcun trattamento tranne le cure di supporto.

La cardiochirurgia rimane lo standard di cura per la rivascolarizzazione della malattia coronarica più grave nonostante i miglioramenti nell'intervento coronarico percutaneo. La natura di tale intervento conferisce un insulto renale ischemico e ne consegue che l'AKI è una complicanza relativamente comune. Tuttavia, l'incidenza riportata di AKI post chirurgia cardiaca varia ampiamente a seconda dei criteri diagnostici utilizzati. Una recente analisi retrospettiva di 4572 pazienti cardiochirurgici presso la Royal Infirmary di Edimburgo per un periodo di 5 anni ha mostrato che il 12,4% ha sviluppato AKI secondo i criteri AKIN dopo l'intervento. Questo è stato associato ad un aumentato rischio di morte e prolungata degenza ospedaliera.

Studi preclinici su modelli murini di danno da ischemia riperfusione (IRI) hanno dimostrato che l'enzima antinfiammatorio HO-1 è interessante come potenziale bersaglio per l'intervento terapeutico. L'eme arginato (HA) è un farmaco autorizzato per uso umano, come trattamento per la porfiria acuta. HA sovraregola HO-1 e migliora l'IRI quando somministrato prima dell'infortunio nei modelli murini di IRI. Negli studi clinici di fase I, l'HA ha dimostrato di sovraregolare l'HO-1 ed è ben tollerato.

Si tratta di uno studio randomizzato in singolo cieco sull'eme arginato (HA) in pazienti che devono sottoporsi a cardiochirurgia. Lo scopo dello studio è indagare l'efficacia dell'HA nella sovraregolazione di HO-1 e la sua sicurezza in questa coorte di pazienti. Questo informerà un ulteriore studio clinico di HA come trattamento preventivo per AKI nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia.

Metodi

I pazienti idonei saranno quelli pianificati per cardiochirurgia elettiva, identificati durante la loro valutazione clinica ambulatoriale cardiotoracica, di età pari o superiore a 60 anni.

L'HA (3 mg/kg) sovraregola l'mRNA di HO-1 fino a 2 volte a 24 ore dopo la somministrazione in giovani volontari sani. I calcoli di potenza basati su una potenza dell'80% (a p <0,05) per rilevare almeno 2 volte la sovraregolazione della proteina HO-1 mediante western blot richiedono 2 gruppi di 10 (assumendo una deviazione standard (SD) di ± 1,5x). Saranno reclutati 20 pazienti (10 per gruppo).

I pazienti che accettano di partecipare saranno invitati per una visita di studio presso la Clinical Research Facility presso la Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Se viene dato il consenso, i partecipanti saranno randomizzati a ricevere HA a una dose di 1 o 3 mg/kg (massimo 250 mg). Prima della somministrazione della dose, verranno effettuate osservazioni di routine (tra cui pressione sanguigna, polso, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno e temperatura) e il membro del team di sperimentazione eseguirà un esame di routine dei sistemi cardiaco e respiratorio. Verrà eseguito un elettrocardiogramma (ecg) come riferimento.

Verranno prelevati campioni di sangue per valutare l'espressione di HO-1 nei monociti circolanti prima della somministrazione del farmaco in studio e 24 ore dopo la somministrazione. I campioni per gli esami del sangue di routine, inclusi emocromo completo (FBC), urea ed elettroliti (U&E), proteina C-reattiva (CRP), test di funzionalità epatica (LFT) e ferritina, verranno prelevati insieme a quelli per l'isolamento dei monociti, con un ulteriore set il giorno 7. Il siero (e l'urina) saranno congelati per l'analisi batch e i monociti saranno isolati mediante protocolli interni. Gli esami del sangue di routine saranno elaborati presso i laboratori di biochimica ed ematologia del RIE secondo i loro metodi abituali.

I campioni di urina verranno raccolti prima della somministrazione del farmaco in studio e 24 ore e 7 giorni dopo la somministrazione. Verranno eseguite analisi delle urine e verranno quantificati la microalbuminuria e i biomarcatori urinari della lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), dell'interleuchina 18 (IL-18) e della molecola di danno renale 1 (KIM-1).

Le osservazioni cliniche di routine verranno effettuate per 6 ore dopo la somministrazione, momento in cui il paziente sarà ammesso a casa in assenza di eventi avversi. Una seconda visita di studio presso la Struttura di ricerca clinica sarà programmata per 24 ore dopo la dose (giorno 1), con una terza visita di studio il giorno 7.

La seconda e la terza visita di studio consentiranno la segnalazione di eventuali eventi avversi, nonché l'opportunità di eseguire osservazioni di routine e prelevare ulteriori campioni di sangue per l'induzione di HO-1 e per analizzare la sicurezza.

Tutti i pazienti saranno genotipizzati per il polimorfismo del promotore HO-1 a ripetizione breve o lunga (omozigote o eterozigote) sebbene questo non abbia dimostrato di influenzare l'induzione di HO-1 da parte di HA in studi precedenti.

L'unità di cardiochirurgia RIE esegue circa 1000 casi all'anno, con poco meno dell'80% di età pari o superiore a 60 anni dalla nostra analisi di 4572 pazienti. Una stima prudente del tempo necessario per raggiungere il reclutamento nello studio è di 3 mesi.