Hemiarginaatti sydänkirurgiapotilailla (HACS)

AKI on yleinen sairaus, johon liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja jolla ei ole nykyistä hoitoa tukihoidon lisäksi.

Sydänkirurgia on edelleen vakavimman sepelvaltimotaudin revaskularisaatiohoidon standardi, vaikka sepelvaltimoiden perkutaaninen interventio on parantunut. Tällaisen leikkauksen luonne aiheuttaa iskeemisen munuaisvaurion, ja tästä seuraa, että AKI on suhteellisen yleinen komplikaatio. Kuitenkin AKI:n raportoitu ilmaantuvuus sydänleikkauksen jälkeen vaihtelee suuresti riippuen käytetyistä diagnostisista kriteereistä. Äskettäinen retrospektiivinen analyysi 4572 sydänkirurgisesta potilaasta Edinburghin kuninkaallisessa sairaalassa viiden vuoden aikana osoitti, että 12,4 %:lla kehittyi AKI AKIN-kriteerien mukaan leikkauksen jälkeen. Tämä liittyi lisääntyneeseen kuolemanriskiin ja pitkittyneeseen sairaalahoitoon.

Prekliiniset tutkimukset iskemian reperfuusiovaurion (IRI) hiiren malleilla ovat osoittaneet, että anti-inflammatorinen entsyymi HO-1 on kiinnostava mahdollinen kohde terapeuttiselle interventiolle. Hemiarginaatti (HA) on ihmisille lisensoitu lääke akuutin porfyrian hoitoon. HA lisää HO-1:n säätelyä ja parantaa IRI:tä, kun se annetaan ennen vauriota IRI:n hiirimalleissa. Vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa HA:n on osoitettu lisäävän HO-1:n säätelyä ja se on hyvin siedetty.

Tämä on yksisokkoutettu satunnaistettu hemiarginaatin (HA) tutkimus potilailla, joille on määrä tehdä sydänleikkaus. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää HA:n tehokkuutta HO-1:n noususäätelyssä ja sen turvallisuutta tässä potilasryhmässä. Tämä antaa tietoa HA:n kliinisestä tutkimuksesta AKI:n ennaltaehkäisevänä hoitona potilailla, joille tehdään sydänleikkaus.

menetelmät

Tukikelpoisia potilaita ovat 60-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, jotka on suunniteltu elektiiviseen sydänleikkaukseen ja jotka on tunnistettu sydän- ja rintakehäpoliklinikan arvioinnissa.

HA (3 mg/kg) nostaa HO-1-mRNA:ta jopa kaksinkertaiseksi 24 tuntia annoksen jälkeen terveillä nuorilla vapaaehtoisilla. Teholaskelmat, jotka perustuvat 80 % tehoon (p<0,05) HO-1-proteiinin vähintään 2-kertaisen noususäätelyn havaitsemiseksi Western blot -menetelmällä, edellyttävät 2 10:n ryhmää (olettaen, että standardipoikkeama (SD) on ±1,5x). Rekrytoidaan 20 potilasta (10 per ryhmä).

Potilaat, jotka suostuvat osallistumaan, kutsutaan opintovierailulle Edinburghin kuninkaallisen sairaalan (RIE) kliiniseen tutkimuslaitokseen. Jos suostumus annetaan, osallistujat satunnaistetaan saamaan HA:ta annoksella joko 1 tai 3 mg/kg (enintään 250 mg). Ennen annoksen antamista tehdään rutiinihavaintoja (mukaan lukien verenpaine, pulssi, hengitysnopeus, happisaturaatio ja lämpötila), ja tutkimusryhmän jäsen suorittaa rutiinitutkimuksen sydämelle ja hengityselimille. Elektrokardiogrammi (ekg) tehdään viitteeksi.

Verinäytteet HO-1:n ilmentymisen arvioimiseksi kiertävissä monosyyteissä otetaan ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 24 tuntia annoksen jälkeen. Näytteitä rutiininomaisiin verikokeisiin, mukaan lukien täysi verenkuva (FBC), urea ja elektrolyytit (U&E), C-reaktiivinen proteiini (CRP), maksan toimintakokeet (LFT) ja ferritiini, otetaan yhdessä monosyyttien eristämiseen tarvittavien näytteen kanssa. päivänä 7. Seerumi (ja virtsa) jäädytetään eräanalyysiä varten ja monosyytit eristetään talon sisäisillä protokollilla. Rutiiniverikokeet käsitellään RIE:n biokemian ja hematologian laboratorioissa tavanomaisin menetelmin.

Virtsanäytteet kerätään ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 24 tuntia ja 7 päivää annoksen jälkeen. Virtsaanalyysi suoritetaan ja tubulusvaurion neutrofiiligelatinaasille liittyvän lipokaliinin (NGAL), interleukiini 18:n (IL-18) ja munuaisvauriomolekyylin 1 (KIM-1) mikroalbuminuria ja virtsan biomarkkerit määritetään.

Rutiininomaisia ​​kliinisiä havaintoja suoritetaan 6 tunnin ajan annoksen jälkeen, jolloin potilas pääsee kotiin ilman haittatapahtumia. Toinen tutkimuskäynti kliiniseen tutkimuslaitokseen suunnitellaan 24 tuntia annoksen jälkeen (päivä 1) ja kolmas tutkimuskäynti 7. päivänä.

Toinen ja kolmas tutkimuskäynti mahdollistavat haittatapahtumien raportoinnin sekä mahdollisuuden tehdä rutiinihavaintoja ja ottaa lisää verinäytteitä HO-1-induktiota ja turvallisuuden analysointia varten.

Kaikille potilaille tehdään genotyypitys lyhyen tai pitkän toistuvan HO-1-promoottoripolymorfismin varalta (joko homotsygoottinen tai heterotsygoottinen), vaikka tämän ei ole osoitettu vaikuttavan HA:n aiheuttamaan HO-1-induktioon aiemmissa tutkimuksissa.

RIE-sydänkirurgiayksikkö suorittaa noin 1000 tapausta vuodessa, joista vain alle 80 % on 60-vuotiaita tai vanhempia 4572 potilaan analyysistämme. Varovainen arvio tutkimukseen rekrytointiin kuluvasta ajasta on 3 kuukautta.