Fosfomycine versus méropénème ou ceftriaxone dans les infections bactériémiques causées par la résistance multidrogue chez E.Coli (FOREST)
Essai clinique de phase 3, randomisé, contrôlé, multicentrique et ouvert visant à prouver la non-infériorité de la fosfomycine par rapport au méropénème ou à la ceftriaxone dans le traitement de l'infection urinaire bactériémique due à la multirésistance chez E.Coli
Les entérobactéries (et en particulier Escherichia coli) présentant une résistance due à l'Escherichia coli multirésistant, à l'AmpC à médiation plasmidique ou à la résistance aux quinolones causée par des mécanismes chromosomiques se sont répandues dans le monde au cours des dernières décennies. Ceci est important car bon nombre de ces isolats sont également résistants à d'autres agents de première ligne tels que les fluoroquinolones ou les aminoglycosides, laissant peu d'options thérapeutiques disponibles, et cette condition est associée à une augmentation de la morbi-mortalité et de la durée du séjour à l'hôpital. Bien que les carbapénèmes soient considérés comme les médicaments de choix pour les producteurs d'Escherichia coli et d'AmpC multirésistants, des données récentes suggèrent que certaines alternatives pourraient convenir à certains types d'infections.
A l'heure actuelle, trouver des alternatives thérapeutiques aux carbapénèmes et aux céphalosporines pour le traitement des infections invasives dues à Escherichia coli multirésistant est primordial. La fosfomycine a été découverte il y a plus de 40 ans mais n'a pas été étudiée selon les normes actuelles et n'est donc pas utilisée dans la pratique clinique, sauf dans des situations désespérées. Il fait partie des antibiotiques dits délaissés à fort potentiel d'intérêt pour l'avenir.
Dans le but de démontrer la non-infériorité clinique de la fosfomycine par voie intraveineuse par rapport au méropénème ou à la ceftriaxone dans le traitement des infections urinaires bactériémiques causées par Escherichia coli multirésistant. Les investigateurs proposent un essai clinique de phase III randomisé, contrôlé, multicentrique en "pratique réelle" pour comparer l'efficacité et la sécurité clinique et microbiologique de la fosfomycine intraveineuse (4 grammes toutes les 6 heures) avec le méropénem (1 gramme toutes les 8 heures) ou la ceftriaxone (1 gramme toutes les 24 heures) comme thérapie ciblée de l'infection précédemment spécifiée ; le passage au traitement par voie orale selon les options prédéfinies est autorisé dans les deux bras après 5 jours. Le suivi de l'étude est prévu jusqu'à 60 jours.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'étude FOREST est un essai clinique de phase 3, randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert, visant à prouver la non-infériorité de la fosfomycine versus méropénème dans le traitement ciblé des IU bactériémiques dues aux BLSE-CE, conçu comme un essai en pratique réelle. Il s'agit d'une étude clinique non commerciale, dirigée par des chercheurs, financée par un appel concurrentiel public de l'Instituto de Salud Carlos III, ministère espagnol de l'Économie (PI13/01282).
L'étude est coordonnée par des chercheurs de l'hôpital universitaire Virgen Macarena de Séville, en Espagne ; le parrainage est assuré par la Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI), dont les responsabilités scientifiques de sponsor sont déléguées à la CTU (Clinical Trial Unit-Hospital Universitario Virgen del Rocío, Séville, Espagne). Tous les patients participants ou leurs proches doivent donner leur consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude, y compris le retrait d'échantillons biologiques pour l'étude.
L'hypothèse à tester est que la fosfomycine intraveineuse n'est pas inférieure au méropénème pour le traitement ciblé des IU bactériémiques à CE-BLSE en termes d'efficacité.
L'objectif principal de l'étude est de démontrer que la fosfomycine intraveineuse n'est pas inférieure au méropénème pour atteindre la guérison clinique et microbiologique 5 à 7 jours après la fin du traitement.
Les objectifs secondaires incluent la comparaison de la réponse clinique et microbiologique précoce, la mortalité à 30 jours, le séjour à l'hôpital, le taux de récidive, la sécurité et l'impact sur la colonisation intestinale par les bacilles à Gram négatif multirésistants, l'évaluation du taux de développement de la résistance à la fosfomycine et la concentration sanguine de fosfomycine .
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alicante, Espagne
- Hospital General Universitario de Alicante
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Alicante, Espagne, 03010
- Hospital Marina Baixa
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Barcelona, Espagne, 08035
- Hospital Vall d'hebrón
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Barcelona, Espagne
- Hospital Universitario de Bellvitge
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Barcelona, Espagne, 08025
- Hospital de la santa Creu i San Pau
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Barcelona, Espagne, 08003
- Hospital Parc Salud Mar
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Bilbao, Espagne
- Hospital De Cruces
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Burgos, Espagne, 09006
- Hospital Universitario de Burgos
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Córdoba, Espagne
- Hospital Universitario Reina Sofia
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Madrid, Espagne, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Espagne, 28034
- Hospital Ramon y Cajal
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Oviedo, Espagne, 33006
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Palma de Mallorca, Espagne, 07010
- Hospital Son Espases
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Santander, Espagne, 39008
- Hospital Marqués de Valdecilla
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Sevilla, Espagne, 41009
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Valencia, Espagne, 46026
- Hospital Universitario y Politécnico La Fe
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Zaragoza, Espagne, 50009
- Hospital Royo Villanova
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Barcelona
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Terrassa, Barcelona, Espagne, 08221
- Hospital Mútua de Terrassa
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Gran Canarias
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Las Palmas De Gran Canaria, Gran Canarias, Espagne, 35010
- Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín
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Lleida
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Vilanova, Lleida, Espagne
- Hospital Arnau de Vilanova
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Murcia
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El Palmar, Murcia, Espagne, 30120
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Tenerife
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La Laguna, Tenerife, Espagne, 38320
- Hospital Universitario de Canarias
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- ≥18 ans patients hospitalisés
- Test de grossesse négatif chez les femmes fertiles
- Épisode de BSI urinaire monomicrobien cliniquement significatif dû à E. coli multirésistant sensible à la fosfomycine et au méropénème ou à la ceftriaxone
- Septicémie urinaire avec isolement d'E. coli multirésistant à partir des hémocultures, nécessite au moins un critère clinique et l'un des critères d'analyse d'urine suivants :
Critères cliniques
- Symptômes d'infection urinaire (dysurie, urgence, douleur sus-pubienne ou pollakiurie)
- Mal de dos lombaire
- Sensibilité à l'angle coût-vertébral
- Altération de l'état mental chez les personnes jusqu'à 70 ans
- Sonde de Foley à demeure intermittente ou permanente (ou retrait au cours des 24 heures précédentes) même sans symptômes urinaires Critères d'analyse d'urine
- Test de bandelette urinaire positif pour les nitrites ou l'estérase leucocytaire
- Culture d'urine positive - Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et exécuté avant les évaluations de dépistage du protocole
Critère d'exclusion:
- Bactériémie polymicrobienne
- Pas de drainage d'abcès rénal ou d'uropathie obstructive non résolue
- Femmes enceintes ou careing
- Infection hématogène
- Autre infection concomitante
- Transplantés rénaux
- Rein polykystique
- Hypersensibilité et/ou intolérance au méropénème ou à la fosfomycine ou à la ceftriaxone
- Soins palliatifs ou espérance de vie < 90 jours
- Choc septique au moment de la randomisation
- Classe fonctionnelle IV de la New York Heart Association (NYHA), cirrhose hépatique ou insuffisance rénale sous dialyse
- Traitement empirique actif >72 heures
- Randomisation tardive > 24 heures après multirésistant. coli identification de l'hémoculture
- Participation à un autre essai clinique avec traitement actif
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Fosfomycine sodique intraveineuse
4g toutes les 6 heures iv (perfusion de 60 min)
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4g toutes les 6 heures iv (perfusion de 60 min)
Autres noms:
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Comparateur actif: Méropénème intraveineux
1g toutes les 8 heures (perfusion 15-30 min)
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1g toutes les 8 heures (perfusion 15-30 min) Cela dépend de la sensibilité de la souche : Souche résistante aux céphalosporines
Autres noms:
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Autre: Ceftriaxone intraveineuse
1g toutes les 24h (2-4 min)
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1g toutes les 24 heures iv (perfusion 2-4 min) Cela dépend de la sensibilité de la souche : Souche résistante aux quinolones mais sensible aux céphalosporines
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de guérison clinique et microbiologique
Délai: Jour 5-7 après la fin du traitement (test de guérison)
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Guérison clinique : Résolution complète des symptômes d'infection (bactériémie et/ou infection des voies urinaires-UTI-), présents le jour où l'hémoculture a été prélevée. Guérison microbiologique : Hémoculture négative au jour 5-7 après la fin du traitement. De plus, si une UTI était confirmée par une culture d'urine positive avec le même micro-organisme que l'hémoculture, cette culture devrait devenir négative. |
Jour 5-7 après la fin du traitement (test de guérison)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse clinique précoce
Délai: Après 5 à 7 jours de traitement complet (à partir du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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L'infection a été complètement résolue après 5 à 7 jours de traitement complet
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Après 5 à 7 jours de traitement complet (à partir du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Mortalité
Délai: Au jour 30 du suivi
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Mort pour quelque raison que ce soit.
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Au jour 30 du suivi
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Durée du séjour à l'hôpital
Délai: Au jour 30 du suivi
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Il est défini comme le temps écoulé entre l'admission et la sortie de l'hôpital
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Au jour 30 du suivi
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Innocuité de la fosfomycine intraveineuse dans cette indication
Délai: Jusqu'à la dernière visite, à 60 plus ou moins 10 jours (à compter du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Recueillir tout événement indésirable connexe depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la fin du suivi.
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Jusqu'à la dernière visite, à 60 plus ou moins 10 jours (à compter du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Taux de récidives (rechute et réinfection)
Délai: Jusqu'à la dernière visite, à 60 plus ou moins 10 jours (à compter du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Rechute : nouveaux symptômes d'infection urinaire chez un patient précédemment considéré comme clinique ou microbiologique guéri lors de la visite du jour 5 à 7, plus urines ou hémocultures positives avec le même micro-organisme isolé que la culture initiale. Réinfection : même définition mais avec une souche différente dans les résultats de culture. |
Jusqu'à la dernière visite, à 60 plus ou moins 10 jours (à compter du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Concentration plasmatique à l'état d'équilibre de la fosfomycine
Délai: A 3 jours après le début du traitement
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Le suivi thérapeutique médicamenteux de la fosfomycine, les paramètres pharmacocinétiques de base seront déterminés.
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A 3 jours après le début du traitement
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Impact sur le microbiote des bacilles de traitement de l'étude
Délai: Dépistage, jour 5-7, jour 12
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Étudier l'impact du traitement sur la colonisation intestinale des MDRGNB (bacilles à Gram négatif multirésistants aux médicaments)
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Dépistage, jour 5-7, jour 12
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Émergence d'isolats cliniques résistants d'Escherichia coli à la fosfomycine et au méropénème
Délai: les participants seront suivis pendant toute la durée de la fosfomycine, une moyenne prévue de 14 jours
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Fréquence des souches qui développent une résistance et détection des mécanismes de résistance dans le bras de traitement à la fosfomycine.
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les participants seront suivis pendant toute la durée de la fosfomycine, une moyenne prévue de 14 jours
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Réponse microbiologique précoce
Délai: dans les 5 premiers jours après le début du traitement
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Les cultures sont négatives
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dans les 5 premiers jours après le début du traitement
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Innocuité de l'administration intraveineuse d'antibiotiques dans cette indication
Délai: Jusqu'à la dernière visite, à 60 plus ou moins 10 jours (à compter du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Recueillir tout événement indésirable connexe depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la fin du suivi.
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Jusqu'à la dernière visite, à 60 plus ou moins 10 jours (à compter du premier jour d'administration des médicaments à l'étude)
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: JESUS RODRIGUEZ-BAÑO, MD, PhD, Spanish Network for Research in Infectious Diseases
Publications et liens utiles
Publications générales
- Sojo-Dorado J, Lopez-Hernandez I, Rosso-Fernandez C, Morales IM, Palacios-Baena ZR, Hernandez-Torres A, Merino de Lucas E, Escola-Verge L, Bereciartua E, Garcia-Vazquez E, Pintado V, Boix-Palop L, Natera-Kindelan C, Sorli L, Borrell N, Giner-Oncina L, Amador-Prous C, Shaw E, Jover-Saenz A, Molina J, Martinez-Alvarez RM, Duenas CJ, Calvo-Montes J, Silva JT, Cardenes MA, Lecuona M, Pomar V, Valiente de Santis L, Yague-Guirao G, Lobo-Acosta MA, Merino-Bohorquez V, Pascual A, Rodriguez-Bano J; REIPI-GEIRAS-FOREST group. Effectiveness of Fosfomycin for the Treatment of Multidrug-Resistant Escherichia coli Bacteremic Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2137277. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.37277.
- Rosso-Fernandez C, Sojo-Dorado J, Barriga A, Lavin-Alconero L, Palacios Z, Lopez-Hernandez I, Merino V, Camean M, Pascual A, Rodriguez-Bano J; FOREST Study Group. Fosfomycin versus meropenem in bacteraemic urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli (FOREST): study protocol for an investigator-driven randomised controlled trial. BMJ Open. 2015 Mar 31;5(3):e007363. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007363.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Attributs de la maladie
- Infections bactériennes à Gram négatif
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections à entérobactéries
- Infections
- Maladies transmissibles
- Infections à Escherichia coli
- Agents anti-infectieux
- Agents antibactériens
- Ceftriaxone
- Solutions pharmaceutiques
- Méropénem
- Fosfomycine
Autres numéros d'identification d'étude
- FOREST
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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