Fosfomycine versus meropenem of ceftriaxon bij bacteriële infecties veroorzaakt door multidrugresistentie bij E.Coli (FOREST)
Fase 3, gerandomiseerde, gecontroleerde multicentrische, open-label klinische studie om non-inferioriteit van fosfomycine versus meropenem of ceftriaxon te bewijzen bij de behandeling van bacteriële urineweginfectie als gevolg van multidrug-resistentie bij E.Coli
Enterobacterieaceae (en in het bijzonder Escherichia coli) die resistentie vertonen als gevolg van multidrug-resistente Escherichia coli, plasmide-gemedieerde AmpC of chinolonresistentie veroorzaakt door chromosomale mechanismen hebben zich de laatste decennia wereldwijd verspreid. Dit is belangrijk omdat veel van deze isolaten ook resistent zijn tegen andere eerstelijnsmiddelen, zoals fluorchinolonen of aminoglycosiden, waardoor er weinig opties voor therapie overblijven, en deze aandoening wordt geassocieerd met verhoogde morbiditeit, mortaliteit en duur van ziekenhuisopname. Hoewel carbapenems worden beschouwd als de favoriete geneesmiddelen voor multiresistente producenten van Escherichia coli en AmpC, suggereren recente gegevens dat bepaalde alternatieven geschikt kunnen zijn voor sommige soorten infecties.
Op dit moment is het van cruciaal belang om therapeutische alternatieven te vinden voor carbapenems en cefalosporines voor de behandeling van invasieve infecties als gevolg van multiresistente Escherichia coli. Fosfomycine werd meer dan 40 jaar geleden ontdekt, maar werd niet onderzocht volgens de huidige normen en wordt daarom niet in de klinische praktijk gebruikt, behalve in wanhopige situaties. Het is een van de zo beschouwd verwaarloosde antibiotica met grote potentiële interesse voor de toekomst.
Met als doel de klinische non-inferioriteit van intraveneuze fosfomycine ten opzichte van meropenem of ceftriaxon aan te tonen bij de behandeling van bacteriëmische urineweginfecties veroorzaakt door multiresistente Escherichia coli. De onderzoekers stellen een "real practice" gerandomiseerde, gecontroleerde, multicentrische fase III klinische studie voor om de klinische en microbiologische werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze fosfomycine (4 gram elke 6 uur) te vergelijken met meropenem (1 gram elke 8 uur) of ceftriaxon (1 gram om de 8 uur). elke 24 uur) als gerichte therapie van de eerder gespecificeerde infectie; overschakelen op orale therapie volgens vooraf gedefinieerde opties is na 5 dagen in beide armen toegestaan. Follow-up voor de studie is gepland tot 60 dagen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
De FOREST-studie is een fase 3, gerandomiseerde, gecontroleerde, multicentrische, open-label klinische studie om de non-inferioriteit van fosfomycine versus meropenem te bewijzen bij de gerichte behandeling van bacteriëmische UTI als gevolg van ESBL-EC, ontworpen als een echte praktijkstudie. Het is een niet-commercieel, door een onderzoeker aangestuurd klinisch onderzoek dat wordt gefinancierd via een openbare competitieve oproep van Instituto de Salud Carlos III, Spaans Ministerie van Economische Zaken (PI13/01282).
De studie wordt gecoördineerd door onderzoekers van Hospital Universitario Virgen Macarena in Sevilla, Spanje; de sponsoring wordt uitgevoerd door Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI), waarvan de sponsor-wetenschappelijke verantwoordelijkheden zijn gedelegeerd aan de CTU (Clinical Trial Unit-Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Spanje). Alle deelnemende patiënten of hun familieleden moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat er onderzoeksprocedures plaatsvinden, inclusief het terugtrekken van biologische monsters voor het onderzoek.
De te testen hypothese is dat intraveneus fosfomycine niet onderdoet voor meropenem voor de gerichte behandeling van bacteriëmische urineweginfecties veroorzaakt door ESBL-EC in termen van werkzaamheid.
Het primaire doel van de studie is om aan te tonen dat intraveneus fosfomycine niet onderdoet voor meropenem voor het bereiken van klinische en microbiologische genezing 5-7 dagen na voltooiing van de behandeling.
Secundaire doelstellingen omvatten het vergelijken van de vroege klinische en microbiologische respons, mortaliteit na 30 dagen, ziekenhuisopname, recidiefpercentage, veiligheid en impact op darmkolonisatie door MDR Gram-negatieve bacillen, evaluatie van de mate van resistentieontwikkeling tegen fosfomycine en bloedspiegelconcentratie van fosfomycine .
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Alicante, Spanje
- Hospital General Universitario de Alicante
-
Alicante, Spanje, 03010
- Hospital Marina Baixa
-
Barcelona, Spanje, 08035
- Hospital Vall d'hebrón
-
Barcelona, Spanje
- Hospital Universitario de Bellvitge
-
Barcelona, Spanje, 08025
- Hospital de la santa Creu i San Pau
-
Barcelona, Spanje, 08003
- Hospital Parc Salud Mar
-
Bilbao, Spanje
- Hospital De Cruces
-
Burgos, Spanje, 09006
- Hospital Universitario de Burgos
-
Córdoba, Spanje
- Hospital Universitario Reina Sofia
-
Madrid, Spanje, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Spanje, 28034
- Hospital Ramon y Cajal
-
Oviedo, Spanje, 33006
- Hospital Universitario Central de Asturias
-
Palma de Mallorca, Spanje, 07010
- Hospital Son Espases
-
Santander, Spanje, 39008
- Hospital Marqués de Valdecilla
-
Sevilla, Spanje, 41009
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
Valencia, Spanje, 46026
- Hospital Universitario y Politécnico La Fe
-
Zaragoza, Spanje, 50009
- Hospital Royo Villanova
-
-
Barcelona
-
Terrassa, Barcelona, Spanje, 08221
- Hospital Mútua de Terrassa
-
-
Gran Canarias
-
Las Palmas De Gran Canaria, Gran Canarias, Spanje, 35010
- Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín
-
-
Lleida
-
Vilanova, Lleida, Spanje
- Hospital Arnau de Vilanova
-
-
Murcia
-
El Palmar, Murcia, Spanje, 30120
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
-
Tenerife
-
La Laguna, Tenerife, Spanje, 38320
- Hospital Universitario de Canarias
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten van ≥18 jaar die in het ziekenhuis zijn opgenomen
- Negatieve zwangerschapstest bij vruchtbare vrouwen
- Episode van klinisch significante monomicrobiële BSI in de urine als gevolg van multiresistente E.coli die gevoelig is voor fosfomycine en meropenem of ceftriaxon
- Urine-sepsis met multiresistente E. coli-isolatie uit de bloedkweken vereist ten minste één klinisch criterium en een van de volgende criteria voor urineonderzoek:
Klinische criteria
- UTI-symptomen (dysurie, urgentie, suprapubische pijn of pollakiurie)
- Lumbale rugpijn
- Kosten-vertebrale hoek tederheid
- Veranderde mentale toestand bij mensen tot 70 jaar oud
- Intermitterende of permanente foley-katheter (of terugtrekking gedurende 24 uur ervoor) zelfs zonder plasklachten criteria voor urineonderzoek
- Urinepeilstoktest positief voor nitrieten of leukocytenesterase
- Positieve urinekweek - Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) uitgevoerd voorafgaand aan protocolscreeningsbeoordelingen
Uitsluitingscriteria:
- Polymicrobiële bacteriëmie
- Geen drainage van nierabces of obstructieve uropathie onopgelost
- Zwangere of verzorgende vrouwen
- Hematogene infectie
- Andere bijkomende infectie
- Ontvangers van een niertransplantatie
- Polycysteuze nier
- Overgevoeligheid en/of intolerantie voor meropenem of fosfomycine of ceftriaxon
- Palliatieve zorg of levensverwachting < 90 dagen
- Septische shock op het moment van randomisatie
- New York Heart Association (NYHA) functionele klasse IV, levercirrose of nierfunctiestoornis die dialyse ondergaat
- Actieve empirische behandeling >72 uur
- Late randomisatie >24 uur na multiresistente coli identificatie van de bloedcultuur
- Deelname aan ander klinisch onderzoek met actieve behandeling
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fosfomycine-natrium intraveneus
4g elke 6 uur iv (60 min infusie)
|
4g elke 6 uur iv (60 min infusie)
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Meropenem intraveneus
1g elke 8 uur (15-30 min infusie)
|
1 g om de 8 uur (15-30 min infusie) Het hangt af van de gevoeligheid van de stam: Stam met resistentie tegen cefalosporines
Andere namen:
|
|
Ander: Ceftriaxon intraveneus
1 g elke 24 uur (2-4 min.)
|
1g elke 24 uur iv (2-4 min infusie) Het hangt af van de gevoeligheid van de stam: stam met resistentie tegen chinolon maar gevoeligheid voor cefalosporines
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinisch en microbiologisch genezingspercentage
Tijdsspanne: Dag 5-7 na het einde van de behandeling (genezingstest)
|
Klinische genezing: Volledige verdwijning van infectiesymptomen (bacteriëmie en/of urineweginfectie-UTI-), aanwezig op de dag waarop bloedkweek werd afgenomen. Microbiologische genezing: Negatieve bloedkweek op dag 5-7 na beëindiging van de behandeling. Daarnaast, als UTI werd bevestigd met een positieve urinekweek met hetzelfde micro-organisme als de bloedkweek, zou deze kweek negatief moeten worden. |
Dag 5-7 na het einde van de behandeling (genezingstest)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vroege klinische respons
Tijdsspanne: Na 5 -7 dagen volledige behandeling (vanaf de eerste dag van toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen)
|
De infectie was na 5-7 dagen volledige behandeling volledig verdwenen
|
Na 5 -7 dagen volledige behandeling (vanaf de eerste dag van toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen)
|
|
Sterfte
Tijdsspanne: Op dag 30 van de follow-up
|
Dood om welke reden dan ook.
|
Op dag 30 van de follow-up
|
|
Duur van het ziekenhuisverblijf
Tijdsspanne: Op dag 30 van de follow-up
|
Het wordt gedefinieerd als de tijd vanaf opname tot ontslag uit het ziekenhuis
|
Op dag 30 van de follow-up
|
|
Veiligheid van intraveneus fosfomycine bij deze indicatie
Tijdsspanne: Tot het laatste bezoek, na 60 plus-minus 10 dagen (vanaf de eerste dag van toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)
|
Het verzamelen van eventuele gerelateerde bijwerkingen vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot het einde van de follow-up.
|
Tot het laatste bezoek, na 60 plus-minus 10 dagen (vanaf de eerste dag van toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)
|
|
Recidieven (terugval en herinfectie) tarief
Tijdsspanne: Tot het laatste bezoek, na 60 plus-minus 10 dagen (vanaf de eerste dag van toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)
|
Terugval: nieuwe symptomen van urineweginfectie bij een patiënt die eerder als klinisch of microbiologisch werd beschouwd, genezen tijdens het bezoek van dag 5-7 plus positieve urine- of bloedkweken met hetzelfde micro-organisme geïsoleerd als de oorspronkelijke kweek. Herinfectie: dezelfde definitie maar met een andere spanning in de kweekresultaten. |
Tot het laatste bezoek, na 60 plus-minus 10 dagen (vanaf de eerste dag van toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)
|
|
Fosfomycine steady-state plasmaconcentratie
Tijdsspanne: 3 dagen nadat de behandeling was gestart
|
Therapeutische geneesmiddelmonitoring van fosfomycine, basale farmacokinetische parameters zullen worden bepaald.
|
3 dagen nadat de behandeling was gestart
|
|
Microbiota-impact van studiebehandelingsbacillen
Tijdsspanne: Screening, dag 5-7, dag 12
|
Bestudeer de impact van de behandeling op de darmkolonisatie van MDRGNB (multiresistente gramnegatieve bacillen)
|
Screening, dag 5-7, dag 12
|
|
Opkomst van resistente klinische isolaten van Escherichia coli voor fosfomycine en meropenem
Tijdsspanne: deelnemers zullen worden gevolgd voor de duur van fosfomycine, een verwacht gemiddelde van 14 dagen
|
Frequentie van stammen die resistentie ontwikkelen en detectie van resistentiemechanismen in de behandelingsarm met fosfomycine.
|
deelnemers zullen worden gevolgd voor de duur van fosfomycine, een verwacht gemiddelde van 14 dagen
|
|
Vroege microbiologische reactie
Tijdsspanne: binnen de eerste 5 dagen nadat de behandeling is gestart
|
Culturen zijn negatief
|
binnen de eerste 5 dagen nadat de behandeling is gestart
|
|
Veiligheid van intraveneuze toediening van antibiotica bij deze indicatie
Tijdsspanne: Tot het laatste bezoek, na 60 plus-minus 10 dagen (vanaf de eerste dag van toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)
|
Het verzamelen van eventuele gerelateerde bijwerkingen vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot het einde van de follow-up.
|
Tot het laatste bezoek, na 60 plus-minus 10 dagen (vanaf de eerste dag van toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie stoel: JESUS RODRIGUEZ-BAÑO, MD, PhD, Spanish Network for Research in Infectious Diseases
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Sojo-Dorado J, Lopez-Hernandez I, Rosso-Fernandez C, Morales IM, Palacios-Baena ZR, Hernandez-Torres A, Merino de Lucas E, Escola-Verge L, Bereciartua E, Garcia-Vazquez E, Pintado V, Boix-Palop L, Natera-Kindelan C, Sorli L, Borrell N, Giner-Oncina L, Amador-Prous C, Shaw E, Jover-Saenz A, Molina J, Martinez-Alvarez RM, Duenas CJ, Calvo-Montes J, Silva JT, Cardenes MA, Lecuona M, Pomar V, Valiente de Santis L, Yague-Guirao G, Lobo-Acosta MA, Merino-Bohorquez V, Pascual A, Rodriguez-Bano J; REIPI-GEIRAS-FOREST group. Effectiveness of Fosfomycin for the Treatment of Multidrug-Resistant Escherichia coli Bacteremic Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2137277. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.37277.
- Rosso-Fernandez C, Sojo-Dorado J, Barriga A, Lavin-Alconero L, Palacios Z, Lopez-Hernandez I, Merino V, Camean M, Pascual A, Rodriguez-Bano J; FOREST Study Group. Fosfomycin versus meropenem in bacteraemic urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli (FOREST): study protocol for an investigator-driven randomised controlled trial. BMJ Open. 2015 Mar 31;5(3):e007363. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007363.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Ziekte attributen
- Gram-negatieve bacteriële infecties
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Enterobacteriaceae-infecties
- Infecties
- Overdraagbare ziekten
- Escherichia coli-infecties
- Anti-infectieuze middelen
- Antibacteriële middelen
- Ceftriaxon
- Farmaceutische oplossingen
- Meropenem
- Fosfomycine
Andere studie-ID-nummers
- FOREST
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .