Fosfomicina Versus Meropenem ou Ceftriaxona em Infecções Bacteriêmicas Causadas por Multirresistência em E.Coli (FOREST)
Fase 3, ensaio clínico randomizado, controlado, multicêntrico, de rótulo aberto para provar a não inferioridade de fosfomicina versus meropenem ou ceftriaxona no tratamento de infecção urinária bacteriana devido à resistência a múltiplas drogas em E.Coli
Enterobacterieaceae (e especialmente Escherichia coli) mostrando resistência devido a Escherichia coli multirresistente, AmpC mediada por plasmídeo ou resistência a quinolonas causada por mecanismos cromossômicos se espalharam em todo o mundo durante as últimas décadas. Isso é importante porque muitos desses isolados também são resistentes a outros agentes de primeira linha, como fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos, deixando poucas opções disponíveis para terapia, e essa condição está associada ao aumento da morbimortalidade e do tempo de internação. Embora os carbapenêmicos sejam considerados os medicamentos de escolha para produtores de Escherichia coli e AmpC multirresistentes, dados recentes sugerem que certas alternativas podem ser adequadas para alguns tipos de infecções.
Atualmente, é fundamental encontrar alternativas terapêuticas aos carbapenêmicos e cefalosporinas para o tratamento de infecções invasivas por Escherichia coli multirresistente. A fosfomicina foi descoberta há mais de 40 anos, mas não foi investigada de acordo com os padrões atuais e, portanto, não é usada na prática clínica, exceto em situações desesperadoras. É um dos antibióticos considerados negligenciados com alto potencial de interesse para o futuro.
Com o objetivo de demonstrar a não inferioridade clínica da fosfomicina intravenosa em comparação com meropenem ou ceftriaxona no tratamento de infecções bacterianas do trato urinário causadas por Escherichia coli multirresistente. Os investigadores propõem um ensaio clínico randomizado, controlado e multicêntrico de fase III de "prática real" para comparar a eficácia clínica e microbiológica e a segurança da fosfomicina intravenosa (4 gramas a cada 6 horas) com meropenem (1 grama a cada 8 horas) ou ceftriaxona (1 grama a cada 24 horas) como terapia direcionada da infecção previamente especificada; a mudança para terapia oral de acordo com as opções predefinidas é permitida em ambos os braços após 5 dias. O seguimento do estudo está previsto até 60 dias.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O estudo FOREST é um ensaio clínico de fase 3, randomizado, controlado, multicêntrico e aberto para provar a não inferioridade da fosfomicina versus meropenem no tratamento direcionado de ITU bacteriana devido a ESBL-EC, concebido como um ensaio clínico real. É um estudo clínico não comercial, conduzido pelo investigador, financiado por meio de uma chamada pública do Instituto de Saúde Carlos III, Ministério da Economia da Espanha (PI13/01282).
O estudo é coordenado por investigadores do Hospital Universitario Virgen Macarena em Sevilha, Espanha; o patrocínio é realizado pela Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI), cujas responsabilidades científicas de patrocínio são delegadas ao CTU (Unidade de Ensaios Clínicos-Hospital Universitário Virgen del Rocío, Sevilha, Espanha). Todos os pacientes participantes ou seus parentes devem dar consentimento informado por escrito antes que qualquer procedimento do estudo ocorra, incluindo a retirada de amostras biológicas para o estudo.
A hipótese a testar é que a fosfomicina intravenosa não é inferior ao meropenem para o tratamento direcionado de ITU bacteriana causada por ESBL-EC em termos de eficácia.
O objetivo primário do estudo é demonstrar que a fosfomicina intravenosa não é inferior ao meropenem para alcançar a cura clínica e microbiológica 5-7 dias após o término do tratamento.
Os objetivos secundários incluem comparar a resposta clínica e microbiológica precoce, mortalidade em 30 dias, internação, taxa de recorrência, segurança e impacto na colonização intestinal por bacilos Gram-negativos MDR, avaliação da taxa de desenvolvimento de resistência à fosfomicina e concentração sanguínea de fosfomicina .
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alicante, Espanha
- Hospital General Universitario de Alicante
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Alicante, Espanha, 03010
- Hospital Marina Baixa
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Barcelona, Espanha, 08035
- Hospital Vall d'Hebron
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Barcelona, Espanha
- Hospital Universitario de Bellvitge
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Barcelona, Espanha, 08025
- Hospital de la Santa Creu i San Pau
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Barcelona, Espanha, 08003
- Hospital Parc Salud Mar
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Bilbao, Espanha
- Hospital de Cruces
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Burgos, Espanha, 09006
- Hospital Universitario de Burgos
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Córdoba, Espanha
- Hospital Universitario Reina Sofia
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Madrid, Espanha, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Espanha, 28034
- Hospital Ramón y Cajal
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Oviedo, Espanha, 33006
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Palma de Mallorca, Espanha, 07010
- Hospital Son Espases
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Santander, Espanha, 39008
- Hospital Marques de Valdecilla
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Sevilla, Espanha, 41009
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Valencia, Espanha, 46026
- Hospital Universitario y Politecnico La Fe
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Zaragoza, Espanha, 50009
- Hospital Royo Villanova
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Barcelona
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Terrassa, Barcelona, Espanha, 08221
- Hospital Mutua De Terrassa
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Gran Canarias
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Las Palmas De Gran Canaria, Gran Canarias, Espanha, 35010
- Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrin
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Lleida
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Vilanova, Lleida, Espanha
- Hospital Arnau de Vilanova
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Murcia
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El Palmar, Murcia, Espanha, 30120
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Tenerife
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La Laguna, Tenerife, Espanha, 38320
- Hospital Universitario de Canarias
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes hospitalizados ≥18 anos
- Teste de gravidez negativo em mulheres férteis
- Episódio de BSI urinária monomicrobiana clinicamente significativa devido a E.coli multirresistente, suscetível a fosfomicina e meropenem ou ceftriaxona
- A sepse urinária com isolamento de E. coli multirresistente a partir de hemoculturas requer pelo menos um critério clínico e um dos seguintes critérios de urinálise:
Critérios clínicos
- Sintomas de ITU (disúria, urgência, dor suprapúbica ou polaciúria)
- dor lombar
- Sensibilidade no ângulo costal vertebral
- Estado mental alterado em pessoas com até 70 anos
- Cateter de foley de demora intermitente ou permanente (ou retirada durante 24 horas anteriores) mesmo sem sintomas urinários critérios de exame de urina
- Teste de vareta de urina positivo para nitritos ou esterase leucocitária
- Cultura de urina positiva - Formulário de consentimento informado assinado (TCLE) executado antes das avaliações de triagem do protocolo
Critério de exclusão:
- Bacteremia polimicrobiana
- Sem drenagem de abscesso renal ou uropatia obstrutiva não resolvida
- Mulheres grávidas ou carentes
- Infecção hematogênica
- Outra infecção concomitante
- Receptores de transplante renal
- rim policístico
- Hipersensibilidade e/ou intolerância a meropenem ou fosfomicina ou ceftriaxona
- Cuidados paliativos ou expectativa de vida < 90 dias
- Choque séptico no momento da randomização
- Classe funcional IV da New York Heart Association (NYHA), cirrose hepática ou insuficiência renal recebendo diálise
- Tratamento empírico ativo >72 horas
- Randomização tardia > 24 horas após resistente a múltiplas drogas.coli identificação da hemocultura
- Participação em outro ensaio clínico com tratamento ativo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Fosfomicina sódica intravenosa
4g a cada 6 horas iv (infusão de 60 min)
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4g a cada 6 horas iv (infusão de 60 min)
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Meropenem intravenoso
1g a cada 8 horas (infusão de 15-30 min)
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1g a cada 8 horas (infusão de 15-30 min) Depende da sensibilidade da cepa: Cepa com resistência a cefalosporinas
Outros nomes:
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Outro: Ceftriaxona intravenosa
1g a cada 24h (2-4 min)
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1g a cada 24 horas iv (2-4 min de infusão) Depende da sensibilidade da cepa: Cepa com resistência a quinolonas, mas sensibilidade a cefalosporinas
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de cura clínica e microbiológica
Prazo: Dia 5-7 após o fim do tratamento (teste de cura)
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Cura Clínica: Resolução completa dos sintomas infecciosos (bacteremia e/ou infecção do trato urinário-ITU-), presentes no dia da coleta da hemocultura. Cura microbiológica: Hemocultura negativa no dia 5-7 após o término do tratamento. Além disso, se a ITU for confirmada com urocultura positiva com o mesmo microrganismo da hemocultura, essa urocultura deverá tornar-se negativa. |
Dia 5-7 após o fim do tratamento (teste de cura)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta clínica precoce
Prazo: Após 5 a 7 dias de tratamento completo (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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A infecção foi completamente resolvida após 5-7 dias de tratamento completo
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Após 5 a 7 dias de tratamento completo (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Mortalidade
Prazo: No dia 30 de seguimento
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Morte por qualquer motivo.
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No dia 30 de seguimento
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Duração da internação
Prazo: No dia 30 de seguimento
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É definido como o tempo desde a admissão até a alta hospitalar
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No dia 30 de seguimento
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Segurança da fosfomicina intravenosa nesta indicação
Prazo: Até a última visita, em 60 mais ou menos 10 dias (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Coletar qualquer evento adverso relacionado desde a assinatura do termo de consentimento informado até o final do acompanhamento.
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Até a última visita, em 60 mais ou menos 10 dias (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Taxa de recorrências (recaída e reinfecção)
Prazo: Até a última visita, em 60 mais ou menos 10 dias (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Recidiva: novos sintomas de ITU em paciente previamente considerado como clínico ou microbiológico curado na consulta do dia 5-7 mais urina ou hemoculturas positivas com o mesmo microrganismo isolado da cultura inicial. Reinfecção: mesma definição, mas com cepa diferente nos resultados da cultura. |
Até a última visita, em 60 mais ou menos 10 dias (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Concentração plasmática em estado estacionário de fosfomicina
Prazo: Aos 3 dias após o início do tratamento
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Monitoramento do fármaco terapêutico de fosfomicina, parâmetros farmacocinéticos básicos serão determinados.
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Aos 3 dias após o início do tratamento
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Impacto na microbiota dos bacilos do tratamento do estudo
Prazo: Triagem, dia 5-7, dia 12
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Estudo do impacto do tratamento na colonização intestinal de MDRGNB (bacilos Gram negativos multirresistentes)
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Triagem, dia 5-7, dia 12
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Emergência de isolados clínicos de Escherichia coli resistentes a fosfomicina e meropenem
Prazo: os participantes serão acompanhados durante a duração da fosfomicina, uma média esperada de 14 dias
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Frequência de cepas que desenvolvem resistência e detecção de mecanismos de resistência no braço de tratamento com fosfomicina.
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os participantes serão acompanhados durante a duração da fosfomicina, uma média esperada de 14 dias
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Resposta microbiológica precoce
Prazo: nos primeiros 5 dias após o início do tratamento
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Culturas são negativas
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nos primeiros 5 dias após o início do tratamento
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Segurança da administração intravenosa de antibióticos nesta indicação
Prazo: Até a última visita, em 60 mais ou menos 10 dias (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Coletar qualquer evento adverso relacionado desde a assinatura do termo de consentimento informado até o final do acompanhamento.
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Até a última visita, em 60 mais ou menos 10 dias (a partir do primeiro dia de administração dos medicamentos do estudo)
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: JESUS RODRIGUEZ-BAÑO, MD, PhD, Spanish Network for Research in Infectious Diseases
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sojo-Dorado J, Lopez-Hernandez I, Rosso-Fernandez C, Morales IM, Palacios-Baena ZR, Hernandez-Torres A, Merino de Lucas E, Escola-Verge L, Bereciartua E, Garcia-Vazquez E, Pintado V, Boix-Palop L, Natera-Kindelan C, Sorli L, Borrell N, Giner-Oncina L, Amador-Prous C, Shaw E, Jover-Saenz A, Molina J, Martinez-Alvarez RM, Duenas CJ, Calvo-Montes J, Silva JT, Cardenes MA, Lecuona M, Pomar V, Valiente de Santis L, Yague-Guirao G, Lobo-Acosta MA, Merino-Bohorquez V, Pascual A, Rodriguez-Bano J; REIPI-GEIRAS-FOREST group. Effectiveness of Fosfomycin for the Treatment of Multidrug-Resistant Escherichia coli Bacteremic Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2137277. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.37277.
- Rosso-Fernandez C, Sojo-Dorado J, Barriga A, Lavin-Alconero L, Palacios Z, Lopez-Hernandez I, Merino V, Camean M, Pascual A, Rodriguez-Bano J; FOREST Study Group. Fosfomycin versus meropenem in bacteraemic urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli (FOREST): study protocol for an investigator-driven randomised controlled trial. BMJ Open. 2015 Mar 31;5(3):e007363. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007363.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Atributos da doença
- Infecções por Bactérias Gram-negativas
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Enterobacteriaceae
- Infecções
- Doenças Transmissíveis
- Infecções por Escherichia coli
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes antibacterianos
- Ceftriaxona
- Soluções Farmacêuticas
- Meropenem
- Fosfomicina
Outros números de identificação do estudo
- FOREST
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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