Le double traitement antiplaquettaire du Moyen-Orient dans l'accident ischémique transitoire aigu (MENA-TIA)

Les attaques ischémiques transitoires (AIT) sont courantes, facilement mal diagnostiquées, ne font pas l'objet d'investigations appropriées et sont souvent des signes avant-coureurs d'AVC invalidants. Un AIT est mieux défini comme un épisode de dysfonctionnement neurologique causé par une ischémie focale qui dure moins de 24 heures (très souvent moins d'une heure). Les accidents vasculaires cérébraux mineurs (NIHSS de <3) sont souvent regroupés avec les AIT. La distinction entre AVC ischémique mineur et AIT est sans importance en termes de pronostic. De nombreuses études ont montré que le risque d'AVC à court terme est élevé après un AIT et un AVC ischémique mineur, en particulier dans les premiers jours, même chez les patients traités par aspirine, la norme de soins actuelle. Chez les patients atteints d'AIT et d'AVC mineurs, des thérapies efficaces peuvent réduire considérablement le fardeau global de l'AVC si elles sont initiées immédiatement. L'étude CHANCE récemment achevée, comprenant plus de 5 000 patients atteints d'AIT et d'AVC mineurs, a montré qu'un traitement de courte durée par une combinaison de médicaments antiplaquettaires (AAS+clopidogrel) pendant 3 semaines réduisait considérablement le risque d'AVC à 90 jours par rapport au traitement à l'AAS.

Il existe trois essais dans lesquels des patients atteints d'AIT et d'AVC mineurs ont été traités tôt après l'apparition des symptômes avec un traitement associant le clopidogrel et l'AAS par rapport à l'AAS seul. FASTER était un essai pilote basé au Canada (5). Elle a évalué le clopidogrel (300 mg de charge et 75 mg/jour ensuite) sur un fond d'aspirine chez des patients se présentant dans les 24 heures suivant un AIT ou un AVC mineur. L'essai a recruté 392 patients. Le risque d'AVC (ischémique ou hémorragique) à 90 jours était de 11 % chez les personnes traitées par l'aspirine seule et de 7 % chez celles traitées par le clopidogrel et l'aspirine, soit une réduction du risque relatif (RRR) non significative de 36 % dans cet essai pilote (p =0,19). Il y a eu deux hémorragies intra-cérébrales (ICH) et elles ont toutes deux été observées chez des patients traités par clopidogrel et AAS.

L'essai CHANCE récemment terminé (5 170 patients recrutés dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes) en Chine a montré que chez les patients présentant des AIT à haut risque et des AVC mineurs, il y avait une réduction absolue significative des AVC précoces à 90 jours, passant de 11,7 % à 8,2 % rapport de risque (RR) 0,68, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,57-0,81 ; p<0,001) chez les patients traités par une association d'AAS et de clopidogrel pendant 21 jours par rapport à l'AAS seul (13). Semblable à l'étude EXPRESS (3), la plupart des AVC se sont développés dans les premiers jours suivant l'AIT. L'observation que les accidents vasculaires cérébraux surviennent très tôt, comme le montrent EXPRESS et CHANCE, suggère que peut-être la pathologie vasculaire responsable des événements commence à guérir rapidement une fois le traitement antiplaquettaire initié. Cela permet la possibilité qu'un traitement antiplaquettaire combiné de plus courte durée puisse également être aussi efficace que le traitement de 21 jours dans CHANCE ou le traitement de 30 jours dans l'essai POINT financé par les NIH. Une étude prospective comparant l'évolution de l'AVC, de l'IM ou du décès à 90 jours chez des patients traités par 10 jours ou 30 jours de bithérapie antiplaquettaire sera donc très utile. Si la bithérapie antiplaquettaire de courte durée est aussi efficace que la bithérapie antiplaquettaire de plus longue durée, cela se traduira par des coûts moindres et un risque moindre d'effets secondaires dans la prévention des AVC chez les patients à haut risque d'AIT.

Hypothèse:

L'utilisation de courte durée d'agents antiplaquettaires doubles pendant 10 jours est aussi efficace qu'une durée plus longue de 30 jours ou plus. Le traitement de plus courte durée entraînera cependant moins de complications hémorragiques.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

L'objectif principal spécifique de cet essai clinique multicentrique randomisé est de déterminer si un traitement de 10 jours par clopidogrel 75 mg/jour par voie orale après une dose de charge de 600 mg est aussi efficace qu'un traitement similaire pendant 30 jours pour améliorer la survie sans événements vasculaires ischémiques (accident vasculaire cérébral ischémique, infarctus du myocarde et décès d'origine vasculaire ischémique) à 90 jours lorsque les sujets sont randomisés dans les 24 heures suivant la dernière période connue sans nouveaux symptômes ischémiques chez les patients recevant de l'aspirine 50 à 325 mg/jour comme antiplaquettaire à long terme thérapie.

L'étude aura plusieurs objectifs secondaires, notamment la comparaison du risque d'hémorragie majeure et mineure, le risque d'AIT récurrent ou d'AVC mineur lors d'évaluations à 10, 30 et 90 jours et la mesure de la gravité de tout AVC dans les deux bras dans les 90 jours de suivi. Le NIHSS sera utilisé pour évaluer la gravité de l'AVC.

Centres de participation Au cours de l'essai, environ 10 à 15 sites recruteront environ 1 200 sujets atteints d'AIT ou d'AVC ischémique mineur. Avant d'inscrire des sujets à l'étude, tous les sites collaborateurs obtiendront l'approbation des comités d'examen institutionnels locaux (IRB), qui auront accès à toute la documentation de l'étude et au matériel pédagogique.

Population à l'étude L'étude inclura à la fois un AIT et un AVC ischémique mineur. On s'attend à ce que la déficience neurologique au moment de l'inscription soit minime puisque les déficits incitant au diagnostic seront en grande partie résolus. On s'attend à ce que les facteurs de risque vasculaires, y compris le diabète, l'hypertension et les maladies coronariennes, soient courants.

Les femmes enceintes seront exclues de l'étude car la sécurité du clopidogrel n'est pas établie dans cette population, et ce médicament peut augmenter le risque de préjudice pour le fœtus. Les femmes à risque de grossesse (voir Critères d'exclusion) seront également exclues. Aucune autre population vulnérable ne sera exclue de l'étude.

TRAITEMENTS Médicaments à l'étude Cette étude randomisée est principalement conçue pour comparer une association clopidogrel/aspirine à un schéma thérapeutique à base d'aspirine seule pendant 10 jours versus 30 jours. Il s'agit d'un modèle ouvert. Les patients et les médecins seront au courant des médicaments à l'étude.

Les comprimés d'aspirine seront à étiquette ouverte avec une dose dans une plage de 50 à 325 mg par jour déterminée par le médecin traitant. Une dose de 162 mg par jour pendant 5 jours, suivie de 81 mg par jour sera fortement recommandée.

Le traitement par Clopidogrel sera proposé de la manière suivante :

Jour 1 : 8 comprimés de clopidogrel 75 mg (dose de charge de 600 mg) De J2 à J10 ou J2 à J30 : un comprimé de clopidogrel 75 mg

Tous les patients seront sous ASA 50-325 pendant les 90 jours jusqu'à l'évaluation finale. Affectation à un groupe de traitement La randomisation aura lieu localement. Pour garder l'étude simple, les sujets séquentiels seront randomisés à 10 jours (recrutement pair) et 30 jours (recrutement impair). Tous les centres recruteront de manière compétitive pour l'essai.