De dubbele anti-bloedplaatjesbehandeling in het Midden-Oosten bij acute voorbijgaande ischemische aanval (MENA-TIA)

Transient Ischemic Attacks (TIA's) komen vaak voor, worden gemakkelijk verkeerd gediagnosticeerd, worden niet adequaat onderzocht en zijn vaak de voorbode van invaliderende beroertes. Een TIA kan het beste worden gedefinieerd als een episode van neurologische disfunctie veroorzaakt door focale ischemie die minder dan 24 uur duurt (heel vaak minder dan een uur). Kleine beroerte (NIHSS van <3) wordt vaak op één hoop gegooid met TIA's. Het onderscheid tussen kleine ischemische beroerte en TIA is onbelangrijk in termen van prognose. Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat het risico op beroerte op korte termijn hoog is na TIA en kleine ischemische beroerte, vooral in de eerste paar dagen, zelfs bij patiënten die worden behandeld met aspirine, de huidige standaardbehandeling. Bij patiënten met TIA's en lichte beroertes kunnen effectieve therapieën de algehele belasting van een beroerte aanzienlijk verminderen als ze onmiddellijk worden gestart. De onlangs voltooide CHANCE-studie met meer dan 5000 patiënten met TIA's en een lichte beroerte toonde aan dat een korte kuur met een combinatie van bloedplaatjesaggregatieremmers (ASA+clopidogrel) gedurende 3 weken het risico op een beroerte gedurende 90 dagen significant verlaagde in vergelijking met ASA-behandeling.

Er zijn drie onderzoeken waarbij patiënten met TIA's en kleine beroertes vroeg na het begin van de symptomen werden behandeld met een combinatiebehandeling met clopidogrel en ASA versus alleen ASA. FASTER was een pilotproef in Canada (5). Het evalueerde clopidogrel (300 mg lading en 75 mg/dag daarna) op een achtergrond van aspirine bij patiënten die zich binnen 24 uur na een TIA of een lichte beroerte presenteerden. Aan de proef namen 392 patiënten deel. Het risico op een beroerte (ischemisch of hemorragisch) na 90 dagen was 11% bij degenen die werden behandeld met alleen aspirine en 7% bij degenen die werden behandeld met clopidogrel en aspirine, een niet-significante relatieve risicoreductie (RRR) van 36% in deze proefstudie (p =0,19). Er waren twee intracerebrale bloedingen (ICH's) en deze waren beide bij patiënten die werden behandeld met clopidogrel en ASA.

De onlangs voltooide CHANCE-studie (5170 patiënten ingeschreven binnen 24 uur na aanvang van de symptomen) uit China toonde aan dat bij patiënten met TIA's met een hoog risico en kleine beroertes er een significante absolute vermindering van vroege beroerte was na 90 dagen van 11,7% naar 8,2% hazard ratio (HR) 0,68, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,57-0,81; p<0,001) bij patiënten die gedurende 21 dagen werden behandeld met een combinatie van ASA en clopidogrel in vergelijking met alleen ASA (13). Net als bij de EXPRESS-studie (3) ontstonden de meeste beroertes in de eerste dagen na de TIA. De observatie dat beroertes heel vroeg optreden, zoals blijkt uit EXPRESS en CHANCE, suggereert dat de vasculaire pathologie die verantwoordelijk is voor de gebeurtenissen misschien snel begint te genezen zodra antibloedplaatjestherapie wordt gestart. Dit maakt het mogelijk dat een combinatie van plaatjesaggregatieremmers met een kortere duur even effectief kan zijn als de behandeling van 21 dagen in CHANCE of de behandeling van 30 dagen in de door de NIH gefinancierde POINT-studie. Een prospectieve studie die de uitkomst van beroerte, MI of overlijden na 90 dagen vergelijkt bij patiënten die 10 dagen of 30 dagen dubbele plaatjesaggregatieremmers hebben gekregen, zal daarom zeer nuttig zijn. Als de kortere dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie even effectief is als de langere dubbele plaatjesaggregatieremmende behandeling, zal dit resulteren in lagere kosten en een lager risico op bijwerkingen bij beroertepreventie bij TIA-patiënten met een hoog risico.

Hypothese:

Het kortdurende gebruik van tweevoudige plaatjesaggregatieremmers gedurende 10 dagen is even effectief als een langere duur van 30 dagen of langer. De kortere behandelingsduur zal echter resulteren in minder hemorragische complicaties.

STUDIE DOELSTELLINGEN

Het primaire specifieke doel van deze gerandomiseerde, multicenter klinische studie is om te bepalen of een 10-daagse kuur met clopidogrel 75 mg/dag via de mond na een oplaaddosis van 600 mg even effectief is als een vergelijkbare behandeling gedurende 30 dagen bij het verbeteren van de overleving zonder ischemische vasculaire gebeurtenissen (ischemische beroerte, myocardinfarct en ischemische vasculaire dood) na 90 dagen wanneer proefpersonen worden gerandomiseerd binnen 24 uur na de laatste bekende tijd dat ze vrij zijn van nieuwe ischemische symptomen bij patiënten die aspirine 50-325 mg / dag krijgen als de langdurige plaatjesaggregatieremmer behandeling.

Er zullen verschillende secundaire doelen van de studie zijn, waaronder het vergelijken van het risico op grote en kleine bloedingen, het risico op terugkerende TIA's of kleine beroerte bij evaluaties na 10 dagen, 30 dagen en 90 dagen en het meten van de ernst van een beroerte in de twee armen in de 90 dagen van follow-up. De NIHSS zal worden gebruikt voor de beoordeling van de ernst van de beroerte.

Participatiecentra In de loop van de proef zullen ongeveer 10-15 locaties ongeveer 1200 proefpersonen met TIA of lichte ischemische beroerte inschrijven. Alvorens proefpersonen in het onderzoek in te schrijven, zullen alle samenwerkende sites goedkeuring krijgen van lokale institutionele beoordelingsraden (IRB's), die toegang hebben tot alle onderzoeksdocumentatie en educatief materiaal.

Studiepopulatie De studie zal zowel TIA als lichte ischemische beroerte omvatten. Neurologische stoornissen op het moment van inschrijving zullen naar verwachting minimaal zijn, aangezien de tekorten die aanleiding geven tot de diagnose grotendeels zullen zijn verdwenen. Vasculaire risicofactoren, waaronder diabetes, hypertensie en coronaire hartziekte, zullen naar verwachting vaak voorkomen.

Zwangere vrouwen zullen van het onderzoek worden uitgesloten omdat de veiligheid van clopidogrel niet is vastgesteld in deze populatie en dit geneesmiddel het risico op schade aan de foetus kan verhogen. Vrouwen die risico lopen op zwangerschap (zie Uitsluitingscriteria) worden eveneens uitgesloten. Geen enkele andere kwetsbare bevolkingsgroep zal van het onderzoek worden uitgesloten.

BEHANDELINGEN Studiegeneesmiddelen Deze gerandomiseerde studie is in de eerste plaats bedoeld om een ​​combinatie van clopidogrel/aspirine en een behandeling met alleen aspirine gedurende 10 dagen versus 30 dagen te vergelijken. Dit is een open-label ontwerp. Patiënten en artsen zullen op de hoogte zijn van de onderzoeksmedicatie.

Aspirine-tabletten zullen open-label zijn met een dosis in een bereik van 50-325 mg per dag, bepaald door de behandelend arts. Een dosis van 162 mg per dag x 5 dagen, gevolgd door 81 mg per dag wordt sterk aanbevolen.

Behandeling met clopidogrel wordt op de volgende manier aangeboden:

Dag 1: 8 tabletten clopidogrel 75 mg (oplaaddosis van 600 mg) Van D2 tot D10 of D2 tot D30: één tablet clopidogrel 75 mg

Alle patiënten krijgen ASA 50-325 gedurende de 90 dagen tot de definitieve beoordeling. Toewijzing aan een behandelgroep De randomisatie vindt lokaal plaats. Om het onderzoek eenvoudig te houden, worden opeenvolgende proefpersonen gerandomiseerd naar 10 dagen (werving met even aantal) en 30 dagen (werving op oneven nummers). Alle centra zullen competitief rekruteren voor de proef.