Die duale Thrombozytenaggregationshemmung im Nahen Osten bei akuter transienter ischämischer Attacke (MENA-TIA)

Transiente ischämische Attacken (TIAs) sind häufig, werden leicht falsch diagnostiziert, nicht angemessen untersucht und sind oft Vorboten von Schlaganfällen. Eine TIA wird am besten als eine Episode einer neurologischen Dysfunktion definiert, die durch eine fokale Ischämie verursacht wird und weniger als 24 Stunden dauert (sehr oft weniger als eine Stunde). Leichter Schlaganfall (NIHSS von <3) wird oft mit TIAs in einen Topf geworfen. Die Unterscheidung zwischen leichtem ischämischem Schlaganfall und TIA ist prognostisch unbedeutend. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass das kurzfristige Schlaganfallrisiko nach TIA und leichten ischämischen Schlaganfällen hoch ist, insbesondere in den ersten Tagen, selbst bei Patienten, die mit Aspirin, dem aktuellen Behandlungsstandard, behandelt werden. Bei Patienten mit TIAs und leichten Schlaganfällen können wirksame Therapien die Gesamtbelastung durch einen Schlaganfall erheblich reduzieren, wenn sie sofort eingeleitet werden. Die kürzlich abgeschlossene CHANCE-Studie, an der mehr als 5.000 Patienten mit TIAs und leichten Schlaganfällen teilnahmen, zeigte, dass eine kurze Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (ASS+Clopidogrel) über 3 Wochen das 90-Tage-Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu einer ASS-Behandlung signifikant senkte.

Es gibt drei Studien, in denen Patienten mit TIAs und leichten Schlaganfällen früh nach Einsetzen der Symptome mit einer Kombinationsbehandlung aus Clopidogrel und ASS im Vergleich zu ASS allein behandelt wurden. FASTER war ein Pilotversuch in Kanada (5). Es bewertete Clopidogrel (300 mg Ladung und 75 mg/Tag danach) vor dem Hintergrund von Aspirin bei Patienten, die sich innerhalb von 24 Stunden nach einer TIA oder einem leichten Schlaganfall vorstellten. Die Studie umfasste 392 Patienten. Das Schlaganfallrisiko (ischämisch oder hämorrhagisch) nach 90 Tagen betrug 11 % bei denjenigen, die nur mit Aspirin behandelt wurden, und 7 % bei denjenigen, die mit Clopidogrel und Aspirin behandelt wurden, eine nicht signifikante relative Risikoreduktion (RRR) von 36 % in dieser Pilotstudie (S =0,19). Es gab zwei intrazerebrale Blutungen (ICHs) und diese traten beide bei Patienten auf, die mit Clopidogrel und ASS behandelt wurden.

Die kürzlich abgeschlossene CHANCE-Studie (5170 Patienten wurden innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn aufgenommen) aus China zeigte, dass bei Patienten mit Hochrisiko-TIAs und leichten Schlaganfällen eine signifikante absolute Reduktion der frühen Schlaganfälle nach 90 Tagen von 11,7 % auf 8,2 % zu verzeichnen war. Hazard Ratio (HR) 0,68, 95 % Konfidenzintervall (KI) 0,57-0,81; p < 0,001) bei Patienten, die 21 Tage lang mit einer Kombination aus ASS und Clopidogrel behandelt wurden, im Vergleich zu ASS allein (13). Ähnlich wie in der EXPRESS-Studie (3) entwickelten sich die meisten Schlaganfälle in den ersten Tagen nach der TIA. Die Beobachtung, dass Schlaganfälle sehr früh auftreten, wie aus EXPRESS und CHANCE hervorgeht, legt nahe, dass die für die Ereignisse verantwortliche vaskuläre Pathologie möglicherweise schnell zu heilen beginnt, sobald eine Thrombozytenaggregationshemmung begonnen wird. Dies lässt die Möglichkeit zu, dass eine Kombinationstherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern mit kürzerer Dauer ebenso wirksam sein kann wie die 21-tägige Behandlung in CHANCE oder die 30-tägige Behandlung in der NIH-finanzierten POINT-Studie. Eine prospektive Studie, die das Ergebnis von Schlaganfall, MI oder Tod nach 90 Tagen bei Patienten vergleicht, die mit einer 10-tägigen oder 30-tägigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung behandelt wurden, wird daher sehr nützlich sein. Wenn die duale Thrombozytenaggregationshemmung mit kürzerer Dauer genauso wirksam ist wie die duale Thrombozytenaggregationshemmung mit längerer Dauer, führt dies zu niedrigeren Kosten und einem geringeren Risiko von Nebenwirkungen bei der Schlaganfallprävention bei Hochrisiko-TIA-Patienten.

Hypothese:

Die kurzzeitige Anwendung von dualen Thrombozytenaggregationshemmern über 10 Tage ist genauso wirksam wie eine längere Dauer von 30 Tagen oder länger. Die kürzere Behandlungsdauer führt jedoch zu weniger hämorrhagischen Komplikationen.

LERNZIELE

Das primäre spezifische Ziel dieser randomisierten, multizentrischen klinischen Studie ist es, festzustellen, ob eine 10-tägige Behandlung mit Clopidogrel 75 mg/Tag zum Einnehmen nach einer Aufsättigungsdosis von 600 mg genauso wirksam ist wie eine ähnliche Behandlung über 30 Tage zur Verbesserung des Überlebens frei von ischämische vaskuläre Ereignisse (ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und ischämischer vaskulärer Tod) nach 90 Tagen, wenn die Probanden innerhalb von 24 Stunden nach dem letzten bekannten Zeitpunkt als frei von neuen ischämischen Symptomen bei Patienten randomisiert werden, die Aspirin 50-325 mg/Tag als Langzeit-Thrombozytenaggregationshemmer erhalten Therapie.

Es wird mehrere sekundäre Ziele der Studie geben, einschließlich des Vergleichs des Risikos von größeren und kleineren Blutungen, des Risikos von wiederkehrenden TIAs oder leichten Schlaganfällen bei 10-Tage-, 30-Tage- und 90-Tage-Bewertungen und der Messung des Schweregrads eines jeden Schlaganfalls in die beiden Arme in den 90 Tagen der Nachbeobachtung. Der NIHSS wird zur Beurteilung der Schwere des Schlaganfalls verwendet.

Teilnahmezentren Im Verlauf der Studie werden ungefähr 10-15 Zentren ungefähr 1200 Probanden mit TIA oder geringfügigem ischämischem Schlaganfall einschreiben. Vor der Aufnahme von Probanden in die Studie holen alle kooperierenden Standorte die Genehmigung der örtlichen institutionellen Prüfungsausschüsse (IRBs) ein, die Zugang zu allen Studienunterlagen und Schulungsmaterialien haben.

Studienpopulation Die Studie umfasst sowohl TIA als auch leichten ischämischen Schlaganfall. Es wird erwartet, dass die neurologische Beeinträchtigung zum Zeitpunkt der Einschreibung minimal ist, da die Defizite, die zur Diagnose führen, weitgehend behoben sein werden. Es wird erwartet, dass vaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Diabetes, Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit, häufig auftreten.

Schwangere Frauen werden von der Studie ausgeschlossen, da die Sicherheit von Clopidogrel in dieser Population nicht nachgewiesen ist und dieses Medikament das Risiko einer Schädigung des Fötus erhöhen kann. Frauen mit einem Risiko für eine Schwangerschaft (siehe Ausschlusskriterien) werden ebenfalls ausgeschlossen. Keine andere gefährdete Bevölkerungsgruppe wird von der Studie ausgeschlossen.

BEHANDLUNGEN Studienmedikamente Diese randomisierte Studie dient in erster Linie dem Vergleich einer Clopidogrel/Aspirin-Kombination mit einer Aspirin-Monotherapie über 10 Tage versus 30 Tage. Dies ist ein Open-Label-Design. Patienten und Ärzte werden über die Studienmedikation informiert sein.

Aspirin-Tabletten werden offen sein, wobei die Dosis in einem Bereich von 50–325 mg täglich liegt, der vom behandelnden Arzt festgelegt wird. Eine Dosis von 162 mg täglich x 5 Tage, gefolgt von 81 mg täglich, wird dringend empfohlen.

Die Clopidogrel-Behandlung wird wie folgt angeboten:

Tag 1: 8 Tabletten Clopidogrel 75 mg (Aufsättigungsdosis von 600 mg) Von Tag 2 bis Tag 10 oder Tag 2 bis Tag 30: eine Tablette Clopidogrel 75 mg

Alle Patienten erhalten 90 Tage lang bis zur endgültigen Beurteilung ASA 50-325. Zuordnung zu einer Behandlungsgruppe Die Randomisierung erfolgt vor Ort. Um die Studie einfach zu halten, werden sequentielle Probanden auf 10 Tage (Rekrutierung mit gerader Zahl) und 30 Tage (Rekrutierung mit ungerader Zahl) randomisiert. Alle Zentren werden kompetitiv für die Studie rekrutieren.