Midtøsten dobbel anti-blodplatebehandling ved akutt forbigående iskemisk angrep (MENA-TIA)

Forbigående iskemiske angrep (TIA) er vanlige, feildiagnostiseres lett, undersøkes ikke på riktig måte og er ofte tegn på invalidiserende slag. En TIA er best definert som en episode med nevrologisk dysfunksjon forårsaket av fokal iskemi som varer i mindre enn 24 timer (svært ofte mindre enn en time). Mindre hjerneslag (NIHSS <3) er ofte klumpet sammen med TIA. Skillet mellom mindre iskemisk hjerneslag og TIA er uviktig med tanke på prognose. Tallrike studier har vist at kortsiktig risiko for hjerneslag er høy etter TIA og mindre iskemisk hjerneslag, spesielt de første dagene, selv hos pasienter behandlet med aspirin, den nåværende standarden for behandling. Hos pasienter med TIA og mindre hjerneslag kan effektive terapier redusere den totale belastningen av hjerneslag betydelig dersom de initieres umiddelbart. Den nylig fullførte CHANCE-studien som omfattet mer enn 5000 pasienter med TIA og mindre hjerneslag viste at en kort kur med kombinasjonshemmende medisiner (ASA+klopidogrel) i 3 uker signifikant reduserte 90-dagers risiko for hjerneslag sammenlignet med ASA-behandling.

Det er tre studier hvor pasienter med TIA og mindre hjerneslag ble behandlet tidlig etter symptomdebut med kombinasjonsbehandling med klopidogrel og ASA versus ASA alene. RASKERE var et pilotforsøk basert i Canada (5). Den evaluerte klopidogrel (belastning på 300 mg og 75 mg/dag etterpå) på bakgrunn av aspirin hos pasienter som viste seg innen 24 timer etter et TIA eller mindre hjerneslag. Studien inkluderte 392 pasienter. Risikoen for hjerneslag (iskemisk eller hemorragisk) etter 90 dager var 11 % hos de som ble behandlet med aspirin alene og 7 % hos de behandlet med klopidogrel og aspirin, en ikke-signifikant 36 % relativ risikoreduksjon (RRR) i denne pilotstudien (p. = 0,19). Det var to intracerebrale blødninger (ICH), og disse var begge hos pasienter behandlet med klopidogrel og ASA.

Den nylig fullførte CHANCE-studien (5170 pasienter registrert innen 24 timer etter symptomdebut) fra Kina viste at hos pasienter med høyrisiko TIA og mindre slag, var det en signifikant absolutt reduksjon av tidlig hjerneslag etter 90 dager fra 11,7 % til 8,2 % farerasjon (HR) 0,68, 95 % Konfidensintervall (KI) 0,57-0,81; p<0,001) hos pasienter behandlet med en kombinasjon av ASA og klopidogrel i 21 dager sammenlignet med ASA alene (13). I likhet med EXPRESS-studien (3), utviklet de fleste slagene de første dagene etter TIA. Observasjonen av at slag oppstår veldig tidlig, som det fremgår av EXPRESS og CHANCE, antyder at kanskje den vaskulære patologien som er ansvarlig for hendelsene, begynner å leges raskt når blodplatehemmende behandling er igangsatt. Dette åpner for muligheten for at kortere kombinasjonsbehandling mot blodplater også kan være like effektiv som 21 dagers behandling i CHANCE eller 30 dagers behandling i den NIH-finansierte POINT-studien. En prospektiv studie som sammenligner utfallet av hjerneslag, MI eller død etter 90 dager hos pasienter behandlet med 10 dager eller 30 dager med dobbel antiplate-behandling vil derfor være svært nyttig. Hvis den kortere varige doble antiblodplatebehandlingen er like effektiv som den lengre varige doble antiblodplatebehandlingen, vil dette resultere i lavere kostnader og lavere risiko for bivirkninger ved slagforebygging hos høyrisiko TIA-pasienter.

Hypotese:

Kortvarig bruk av doble blodplatehemmere i 10 dager er like effektiv som en lengre varighet på 30 dager eller lenger. Den kortere varigheten av behandlingen vil imidlertid resultere i færre hemoragiske komplikasjoner.

STUDIEMÅL

Det primære spesifikke målet med denne randomiserte, multisenter kliniske studien er å fastslå om en 10-dagers behandlingskur med klopidogrel 75 mg/dag gjennom munnen etter en startdose på 600 mg er like effektiv en lignende behandling i 30 dager for å forbedre overlevelse uten iskemiske vaskulære hendelser (iskemisk hjerneslag, hjerteinfarkt og iskemisk vaskulær død) etter 90 dager når forsøkspersonene er randomisert innen 24 timer sist kjent uten nye iskemiske symptomer hos pasienter som får aspirin 50-325 mg/dag som langtidshemmende antiplate terapi.

Det vil være flere sekundære mål med studien, inkludert sammenligning av risikoen for større og mindre blødninger, risikoen for tilbakevendende TIA eller mindre hjerneslag ved 10-dagers, 30-dagers og 90-dagers evalueringer og måling av alvorlighetsgraden av et slag i de to armene i de 90 dagene med oppfølging. NIHSS vil bli brukt for vurdering av alvorlighetsgraden av hjerneslaget.

Deltakelsessentre I løpet av forsøket vil ca. 10-15 steder registrere ca. 1200 personer med TIA eller mindre iskemisk hjerneslag. Før de registrerer emner til studiet, vil alle samarbeidende nettsteder få godkjenning fra lokale institusjonelle vurderingsråd (IRB), som vil ha tilgang til all studiedokumentasjon og utdanningsmateriell.

Studiepopulasjon Studien vil inkludere både TIA og mindre iskemisk hjerneslag. Nevrologisk svekkelse på tidspunktet for innskrivning forventes å være minimal siden underskuddene som førte til diagnosen i stor grad vil ha løst seg. Vaskulære risikofaktorer, inkludert diabetes, hypertensjon og koronararteriesykdom, forventes å være vanlige.

Gravide kvinner vil bli ekskludert fra studien fordi sikkerheten til klopidogrel ikke er etablert i denne populasjonen, og dette legemidlet kan øke risikoen for skade på fosteret. Kvinner med risiko for graviditet (se Eksklusjonskriterier) vil også bli ekskludert. Ingen annen sårbar befolkning vil bli ekskludert fra studien.

BEHANDLINGER Studielegemidler Denne randomiserte studien er primært utformet for å sammenligne en klopidogrel/aspirin-kombinasjon mot en aspirin alene i 10 dager versus 30 dager. Dette er et åpent design. Pasienter og leger vil være oppmerksomme på studiemedisinene.

Aspirintabletter vil være åpne med dose i området 50-325 mg daglig bestemt av behandlende lege. En dose på 162 mg daglig x 5 dager, etterfulgt av 81 mg daglig vil være sterkt anbefalt.

Clopidogrel-behandling vil bli tilbudt på følgende måte:

Dag 1: 8 tabletter klopidogrel 75 mg (opplastingsdose på 600 mg) Fra D2 til D10 eller D2 til D30: en tablett klopidogrel 75 mg

Alle pasienter vil være på ASA 50-325 i 90 dager frem til den endelige vurderingen. Tildeling til behandlingsgruppe Randomiseringen vil skje lokalt. For å holde studien enkel, vil sekvensielle emner bli randomisert til 10 dager (rekruttering med partall) og 30 dager (rekruttering med oddetall). Alle sentre vil rekruttere konkurransedyktig inn i forsøket.