Il doppio trattamento antipiastrinico in Medio Oriente nell'attacco ischemico transitorio acuto (MENA-TIA)

Gli attacchi ischemici transitori (TIA) sono comuni, facilmente diagnosticati erroneamente, non studiati in modo appropriato e sono spesso precursori di ictus invalidanti. Un TIA è meglio definito come un episodio di disfunzione neurologica causata da ischemia focale che dura meno di 24 ore (molto spesso meno di un'ora). L'ictus minore (NIHSS <3) è spesso raggruppato insieme ai TIA. La distinzione tra ictus ischemico minore e TIA non è importante in termini di prognosi. Numerosi studi hanno dimostrato che il rischio di ictus a breve termine è elevato dopo TIA e ictus ischemico minore, in particolare nei primi giorni, anche nei pazienti trattati con aspirina, l'attuale standard di cura. Nei pazienti con TIA e ictus minore, terapie efficaci possono ridurre significativamente il carico complessivo dell'ictus se iniziate immediatamente. Lo studio CHANCE, recentemente completato e comprendente più di 5000 pazienti con TIA e ictus minore, ha dimostrato che un breve ciclo di farmaci antipiastrinici combinati (ASA+clopidogrel) per 3 settimane ha ridotto significativamente il rischio di ictus a 90 giorni rispetto al trattamento con ASA.

Ci sono tre studi in cui i pazienti con TIA e ictus minori sono stati trattati subito dopo l'insorgenza dei sintomi con un trattamento combinato con clopidogrel e ASA rispetto ad ASA da solo. FASTER era uno studio pilota con sede in Canada (5). Ha valutato clopidogrel (carico di 300 mg e 75 mg/die successivamente) su un background di aspirina in pazienti che si presentavano entro 24 ore da un TIA o da un ictus minore. Lo studio ha arruolato 392 pazienti. Il rischio di ictus (ischemico o emorragico) a 90 giorni è stato dell'11% in quelli trattati con sola aspirina e del 7% in quelli trattati con clopidogrel e aspirina, una riduzione del rischio relativo (RRR) non significativa del 36% in questo studio pilota (p =0,19). Si sono verificate due emorragie intracerebrali (ICH) e si sono verificate entrambe in pazienti trattati con clopidogrel e ASA.

Lo studio CHANCE recentemente completato (5170 pazienti arruolati entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi) dalla Cina ha mostrato che nei pazienti con TIA ad alto rischio e ictus minori, vi era una significativa riduzione assoluta dell'ictus precoce a 90 giorni dall'11,7 % all'8,2 % rapporto di rischio (HR) 0,68, 95% Intervallo di confidenza (CI) 0,57-0,81; p<0,001) nei pazienti trattati con una combinazione di ASA e clopidogrel per 21 giorni rispetto al solo ASA (13). Analogamente allo studio EXPRESS (3), la maggior parte degli ictus si è sviluppata nei primi giorni successivi al TIA. L'osservazione che gli ictus si verificano molto presto, come è evidente da EXPRESS e CHANCE, suggerisce che forse la patologia vascolare responsabile degli eventi inizia a guarire rapidamente una volta iniziata la terapia antipiastrinica. Ciò consente la possibilità che la terapia antipiastrinica combinata di durata più breve possa anche essere efficace quanto il trattamento di 21 giorni in CHANCE o il trattamento di 30 giorni nello studio POINT finanziato dal NIH. Sarà quindi molto utile uno studio prospettico che confronti l'esito di ictus, IM o morte a 90 giorni in pazienti trattati con 10 giorni o 30 giorni di doppia terapia antipiastrinica. Se la doppia terapia antipiastrinica di durata più breve è efficace quanto il doppio trattamento antiaggregante di durata più lunga, ciò si tradurrà in costi inferiori e minor rischio di effetti collaterali nella prevenzione dell'ictus nei pazienti ad alto rischio di TIA.

Ipotesi:

L'uso di breve durata di agenti antipiastrinici doppi per 10 giorni è efficace quanto una durata più lunga di 30 giorni o più. Il trattamento di durata più breve comporterà tuttavia un minor numero di complicanze emorragiche.

OBIETTIVI DI STUDIO

Lo scopo specifico primario di questo studio clinico multicentrico randomizzato è determinare se un ciclo di trattamento di 10 giorni con clopidogrel 75 mg/die per via orale dopo una dose di carico di 600 mg sia altrettanto efficace di un trattamento simile per 30 giorni nel migliorare la sopravvivenza libera da eventi vascolari ischemici (ictus ischemico, infarto miocardico e morte vascolare ischemica) a 90 giorni quando i soggetti sono randomizzati entro 24 ore dall'ultima nota senza nuovi sintomi ischemici in pazienti che ricevono aspirina 50-325 mg/die come antiaggregante piastrinico a lungo termine terapia.

Ci saranno diversi obiettivi secondari dello studio, incluso il confronto del rischio di emorragia maggiore e minore, il rischio di TIA ricorrenti o ictus minore alle valutazioni di 10 giorni, 30 giorni e 90 giorni e la misurazione della gravità di qualsiasi ictus in i due bracci nei 90 giorni di follow-up. Il NIHSS verrà utilizzato per la valutazione della gravità dell'ictus.

Centri di partecipazione Nel corso della sperimentazione, circa 10-15 centri arruoleranno circa 1200 soggetti con TIA o ictus ischemico minore. Prima di iscrivere i soggetti allo studio, tutti i siti che collaborano otterranno l'approvazione dai comitati di revisione istituzionale locale (IRB), che avranno accesso a tutta la documentazione dello studio e al materiale didattico.

Popolazione in studio Lo studio includerà sia TIA che ictus ischemico minore. Si prevede che la compromissione neurologica al momento dell'arruolamento sia minima poiché i deficit che richiedono la diagnosi saranno in gran parte risolti. I fattori di rischio vascolari, tra cui diabete, ipertensione e malattia coronarica, dovrebbero essere comuni.

Le donne in gravidanza saranno escluse dallo studio perché la sicurezza di clopidogrel non è stabilita in questa popolazione e questo farmaco può aumentare il rischio di danni al feto. Saranno escluse anche le donne a rischio di gravidanza (vedi Criteri di esclusione). Nessun'altra popolazione vulnerabile sarà esclusa dallo studio.

TRATTAMENTI Farmaci in studio Questo studio randomizzato è progettato principalmente per confrontare una combinazione di clopidogrel/aspirina rispetto a un regime di sola aspirina per 10 giorni rispetto a 30 giorni. Questo è un design open-label. I pazienti e i medici saranno a conoscenza dei farmaci in studio.

Le compresse di aspirina saranno in aperto con la dose in un intervallo di 50-325 mg al giorno determinato dal medico curante. Sarà fortemente raccomandata una dose di 162 mg al giorno x 5 giorni, seguita da 81 mg al giorno.

Il trattamento con clopidogrel sarà offerto nel modo seguente:

Giorno 1: 8 compresse di clopidogrel 75 mg (dose di carico di 600 mg) Dal G2 al G10 o dal G2 al G30: una compressa di clopidogrel 75 mg

Tutti i pazienti saranno sotto ASA 50-325 per i 90 giorni fino alla valutazione finale. Assegnazione a un gruppo di trattamento La randomizzazione avverrà localmente. Per mantenere lo studio semplice, i soggetti sequenziali saranno randomizzati a 10 giorni (reclutamento in numero pari) e 30 giorni (reclutamento in numero dispari). Tutti i centri reclutano in modo competitivo nella sperimentazione.