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Vaccin αDC1 + régime modulateur de chimiokines (CKM) comme traitement adjuvant des tumeurs malignes de la surface péritonéale

6 juillet 2020 mis à jour par: David Bartlett

Un essai de phase 1/2 évaluant des vaccins αDC1 combinés à une modulation de chimiokines sélective pour les tumeurs comme thérapie adjuvante après résection chirurgicale de tumeurs malignes de la surface péritonéale

Cet essai vise à déterminer la dose la plus sûre d'une triple combinaison (régime modulateur de chimiokines ou CKM) de célécoxib, d'interféron alfa (IFN) et de rintatolimod qui peut être administrée avec un vaccin DC comme traitement des tumeurs malignes de la surface péritonéale après une intervention chirurgicale standard.

La première phase de cette étude déterminera la dose la plus sûre d'IFN pouvant être administrée en association avec le célécoxib et le rintatolimod avec un vaccin DC. Les doses de célécoxib (400 mg) et de rintatolimod (200 mg) seront constantes tandis que la dose d'IFN sera augmentée (5, 10 ou 20 MU/m2) au fur et à mesure que les participants seront inscrits à l'essai. La dose élevée d'IFN en association avec le célécoxib et le rintatolimod sera utilisée pour la prochaine phase de l'essai clinique. Après la chirurgie, les participants recevront 2 cycles du traitement expérimental.

La deuxième phase de cette étude testera si le traitement expérimental a des effets sur les tumeurs malignes de la surface péritonéale. Les doses de la combinaison déterminées dans la première phase seront utilisées dans cette phase de l'essai clinique. Après la chirurgie, les participants recevront 2 cycles de traitement expérimental, suivis d'une chimiothérapie standard déterminée par leur oncologue, puis 2 cycles supplémentaires de traitement expérimental.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai évaluera l'innocuité et l'efficacité des vaccins autologues alpha-type-1 à cellules dendritiques polarisées (alpha-DC1) (alpha-DC1 autologues de patients chargés de matériel tumoral autologue), combinés à un schéma systémique de modulation des chimiokines [CKM ; rintatolimod intraveineux (ligand TLR3, un dérivé de Poly-I:C) + interféron-alfa intraveineux + célécoxib oral] comme traitement adjuvant, après une chirurgie cytoréductive (CRS) et une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CHIP), chez des patients atteints de tumeurs malignes de la surface péritonéale (PSM ), y compris, mais sans s'y limiter, le mésothéliome péritonéal malin et la carcinose péritonéale (PC) d'origine appendiculaire et colorectale.

Tous les patients jugés atteints d'une malignité de la surface péritonéale et considérés comme pouvant être cytoréduits au score d'intégralité de la cytoréduction (CC) de l'indice du cancer péritonéal (PCI) de 1 ou moins subiront une CRS + HIPEC. L'immunothérapie postopératoire commencera au moins 4 semaines après CRS + HIPEC.

Le régime d'immunothérapie comprendra quatre cycles de vaccins αDC1 intranodaux (cellules 3M) et intradermiques (cellules 3M). Chaque dose de rappel du vaccin αDC1 (cycles de traitement 2 à 4) sera suivie de 4 jours de CKM systémique, commençant le lendemain de la vaccination (IFNα [augmentation de dose : 5-20 MU/m2], intraveineux [IV], une fois par jour pendant 4 jours ; rintatolimod [ligand à demi-vie courte du TLR3] 200 mg par voie intraveineuse [IV], le mercredi et le vendredi uniquement du régime CKM ; et célécoxib 200 mg, par voie orale, 2 fois par jour pendant 4 jours). Afin d'éviter le chevauchement entre l'immunothérapie expérimentale et la chimiothérapie adjuvante potentielle (qui peut être cliniquement indiquée dans le cadre des soins standard dans le sous-ensemble de patients), les traitements expérimentaux seront interrompus après les cycles 1 et 2, pour permettre la chimiothérapie adjuvante qui est effectuée pour les soins cliniques de chaque patient, et ne fait pas partie de cette étude de recherche. Chaque fois qu'elle est cliniquement indiquée dans le cadre des soins standard, la chimiothérapie adjuvante peut commencer au moins 5 jours après la fin du 2e cycle d'immunothérapie (premier vaccin de rappel plus le premier CKM). Le 3e cycle d'immunothérapie peut commencer au moins 5 jours après la fin de la chimiothérapie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

64

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients atteints de tumeurs malignes de la surface péritonéale confirmées histologiquement, y compris, mais sans s'y limiter, le mésothéliome péritonéal malin et la carcinose péritonéale (PC) provenant de tumeurs primaires appendiculaires et colorectales présumées. La plupart des patients auront reçu des traitements préalables importants, en raison de la nature récurrente du CP. Les thérapies antérieures impliquent des CRS antérieurs, des chimiothérapies locales et systémiques. Aucun de ces traitements antérieurs ne disqualifie le patient de recevoir le traitement expérimental prescrit par le protocole.
  • Les patients doivent être jugés capables de subir une chirurgie de cytoréduction (CRS) optimale définie comme un score CC de 0 ou 1 basé sur l'imagerie.

La cytoréduction est définie comme le fardeau des nodules résiduels de la maladie laissés à la fin de la chirurgie (CC-0 : aucune maladie visible ; CC-1 : nodules tumoraux résiduels de taille ≤ 2,5 mm ; CC-2 : nodules tumoraux résiduels de 2,5 mm à 2,5 cm de taille ; CC-3 : nodules tumoraux résiduels > 2,5 cm de taille).

  • Les patients peuvent être recrutés dans l'étude indépendamment des schémas de chimiothérapie antérieurs
  • Un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2
  • Âge égal à 18 ans ou plus
  • Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document de consentement éclairé écrit
  • Capable d'avaler des pilules
  • Doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Plaquettes ≥ 75 000/µL Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Hématocrite ≥ 27,0 % Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL GB > 2 000/mm3 Créatinine < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), OU Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les patients avec des taux de créatinine supérieurs à 1,5 x LSN Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN AST(SGOT) et ALT(SGPT) ≤ 2,5 x LSN

  • Doit être éligible à la phérèse dans les 8 semaines suivant la chirurgie
  • Disponibilité d'un nombre suffisant de cellules tumorales pour la cryoconservation et la production ultérieure de vaccins
  • Doit avoir eu HIPEC pendant la chirurgie
  • Doit avoir un score CC de 0

Critère d'exclusion:

  • Infection du tissu tumoral par des agents pathogènes résistants aux radiations et à la fongizone
  • Patients sous agents immunosuppresseurs systémiques, y compris les stéroïdes. Les patients qui peuvent être retirés des immunosuppresseurs au moins 5 jours avant le premier vaccin seront considérés comme éligibles.
  • Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de transplantation. Les patients atteints d'une maladie auto-immune indolente ou chronique ne nécessitant pas de traitement stéroïdien sont considérés comme éligibles.
  • Patientes enceintes ou allaitantes
  • Patients ayant subi un événement cardiaque (syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde ou ischémie) dans les 3 mois précédant l'inscription
  • Patients avec une classification de la New York Heart Association de III ou IV
  • Antécédents de réaction allergique ou d'hypersensibilité au célécoxib ou aux AINS

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: vaccin + régime modulateur de chimiokine
Semaine 1 (à la récupération de la chirurgie ; ≥ 6 semaines après la chirurgie) - Dose de vaccin d'amorçage ; pas de modulation de chimiokine ; 1 jour : vaccin αDC1 ; Célécoxib oral, 200 mg, avant et après le traitement le jour de la vaccination ; Semaines 2-3 -Repos ; Semaine 4 (cible) - Booster C1 ; Lun : vaccin αDC1 ; mardi - ven : régime de modulation systémique des chimiokines. Célécoxib oral, 200 mg, BID les jours de vaccination et CKM. Le célécoxib sera décé après le CKM le ven. Rintatolimod administré uniquement les mercredi et vendredi ; Semaine 5-7 -Repos ; Semaine 8 (cible) -Booster C2 ; Lundi : vaccin αDC1. Célécoxib oral, 200 mg, BID les jours de vaccination et CKM. Mardi - Ven :Régime de modulation systémique des chimiokines. Rintatolimod administré uniquement le mercredi et le vendredi. Le célécoxib sera supprimé après le CKM le vendredi ; Semaine 9-11 -Repos ; Semaine 12 (cible) -Booster C3 ; Lundi : vaccin αDC1. Mardi-vendredi : régime de modulation systémique des chimiokines. Rintatolimod administré uniquement le mercredi et le vendredi. Célécoxib oral, 200 mg, BID, administré les jours de vaccination et CKM. Le célécoxib sera interrompu après CKM le ven.
Biologique: Vaccin DC
Administré le lundi de chaque cycle : 1 injection intraganglionnaire échoguidée (dose cible de 3 x 10e6 cellules dans 0,5 mL) + 1 injection intradermique (dose cible de 3 x 10e6 cellules dans 0,5 mL)
Autres noms:
  • Cellules dendritiques polarisées alpha-type-1
  • Alpha DC1
  • αDC1
Médicament: Célécoxib
Administré à 200 mg, une fois par jour par voie orale, du jour du premier vaccin DC jusqu'à la semaine 4/cycle 2. Les participants ne prendront pas de célécoxib pendant qu'ils reçoivent une chimiothérapie standard selon les instructions de leur oncologue local. Le célécoxib se poursuivra à partir de la semaine 20/cycle 3 et se poursuivra jusqu'au vendredi du dernier jour de l'administration du CKM, cycle 4. Administré à 400 mg, 200 mg deux fois par jour par voie orale, les jours où les participants reçoivent le vaccin et le CKM.
Autres noms:
  • Célébrex
  • Célébration
  • Onsenal
Médicament: Interféron Alfa-2b
Perfusion intraveineuse sur 20 minutes : les doses testées en phase 1 (5, 10 ou 20 MU/m2) détermineront la dose de phase 2. Administré le mardi de chaque cycle CKM.
Autres noms:
  • Intron A
  • IFN
  • Interféron-α2b
  • IFN-α2b
  • IFNα
  • NSC #377523
Biologique: rintatolimod
Perfusion intraveineuse de 200 mg le mercredi et le vendredi uniquement du régime CKM. Le protocole permet une désescalade à 100 mg si des effets indésirables attribuables sont observés.
Autres noms:
  • PolyIC12U
  • Ampligen®
  • poly I : polyC12U
  • Polyinosinique : acide polycytidylique-polyuridylique
  • acide polyriboinosinique/polyribocytidylique (uridylique)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose recommandée de phase 2 (RP2D) (phase 1)
Délai: Jusqu'à 24 semaines
Nombre de patients traités à chacun des trois niveaux de dose possibles d'interféron α (5 MU/m^2, 10 MU/m^2 ou 20 MU/m^2) pendant la phase 1 de l'étude.
Jusqu'à 24 semaines
Événements indésirables possiblement, probablement ou définitivement liés au traitement de l'étude
Délai: Jusqu'à 24 semaines
Nombre de participants présentant des événements indésirables (par grade) qui étaient peut-être, probablement ou définitivement liés au régime d'immunothérapie combiné de l'étude (vaccins αDC1 + CKM) selon CTCAE v 4.0 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables).
Jusqu'à 24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Temps de progression (TTP)
Délai: Jusqu'à 18 mois
La durée entre le début du traitement et la progression de la maladie, selon RECIST 1.1, en ne considérant que les patients dont le décès est dû à un cancer. Progression de la maladie selon RECIST 1.1 Maladie évolutive (MP) : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si celle-ci est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression).
Jusqu'à 18 mois
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 5 ans
La durée depuis le début du traitement pendant laquelle les patients diagnostiqués sont encore en vie.
Jusqu'à 5 ans
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 5 ans
La durée pendant et après le traitement pendant laquelle les patients restent en vie avec une maladie qui ne progresse pas. Selon RECIST 1.1, maladie évolutive (MP) : augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (ceci inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression).
Jusqu'à 5 ans
Niveaux de CXCL10 (protéine 10 induite par l'interféron gamma)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Les niveaux de concentration de la chimiokine CXCL10 (protéine 10 induite par l'interféron gamma) sont mesurés dans le sang périphérique en tant que biomarqueur de l'activité antitumorale. Des niveaux accrus peuvent être prédictifs d'un bon pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Niveaux de CXCL11 (C-X-C Motif Chemokine 11)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
CXCL11 (C-X-C motif chimiokine 11) mesure les niveaux de concentration de la protéine dans le sang périphérique. Des niveaux accrus peuvent être prédictifs d'un bon pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Niveaux d'interleukine 10 (IL-10)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
L'interleukine 10 (IL-10) (facteur inhibiteur de la synthèse des cytokines humaines (CSIF)) mesure les niveaux de concentration dans le sang périphérique. Des niveaux accrus d'IL-10 sont associés à une maladie avancée et à un mauvais pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Niveaux de cytokines d'interleukine 6 (IL-6)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Les niveaux de concentration d'interleukine 6 (IL-6) sont mesurés dans le sang périphérique. Des niveaux accrus d'IL-6 sont associés à une maladie avancée et à un mauvais pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Niveaux de cytokines d'interleukine-8 (IL-8)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Les niveaux de concentration de l'interleukine-8 (IL-8) sont mesurés dans le sang périphérique. Des niveaux accrus d'IL-8 sont associés à une maladie avancée et à un mauvais pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Niveaux de chimiokines du facteur stromal dérivé alpha (SDF-1A/CXCL-12)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Niveaux de chimiokine facteur 1 alpha dérivé du stroma (SDF-1A/CXCL-12) dans le sang périphérique. Des niveaux plus élevés de SDF-1A/CXCL-12 sont associés à un bon pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Taux de cytokines du facteur de nécrose tumorale (TFNα)
Délai: Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)
Les niveaux de concentration de cytokines du facteur de nécrose tumorale (TFNα) sont mesurés dans le sang périphérique. Des niveaux élevés de TFNα sont associés à un bon pronostic.
Avant l'administration du vaccin (semaine 1), avant le rappel du vaccin (semaine 4) et après le rappel du vaccin (semaine 8)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

David Bartlett

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: David L Bartlett, MD, University of Pittsburgh

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2014

Achèvement primaire (Réel)

18 février 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

18 février 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 mai 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 mai 2014

Première publication (Estimation)

30 mai 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 juillet 2020

Dernière vérification

1 juillet 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 12-110 (University of Pittsburgh Cancer Institute)
  • 5P01CA132714-05 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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