Vacina αDC1 + Regime Modulador de Quimiocina (CKM) como Tratamento Adjuvante de Malignidades da Superfície Peritoneal
Um estudo de fase 1/2 avaliando vacinas αDC1 combinadas com modulação de quimiocina seletiva para tumor como terapia adjuvante após ressecção cirúrgica de malignidades da superfície peritoneal
Este estudo é para determinar a dose mais segura de uma combinação tripla (regime modulador de quimiocina ou CKM) de celecoxibe, interferon alfa (IFN) e rintatolimod que pode ser administrada com uma vacina DC como tratamento de malignidades da superfície peritoneal após cirurgia padrão de tratamento.
A primeira fase deste estudo determinará a dose mais segura de IFN que pode ser administrada em combinação com celecoxib e rintatolimod juntamente com uma vacina DC. As doses de celecoxib (400 mg) e rintatolimod (200 mg) serão consistentes, enquanto a dose de IFN será aumentada (5, 10 ou 20 MU/m2) à medida que os participantes forem inscritos no estudo. A alta dose de IFN em combinação com celecoxib e rintatolimod será usada para a próxima fase do ensaio clínico. Após a cirurgia, os participantes receberão 2 ciclos do tratamento experimental.
A segunda fase deste estudo testará se o tratamento experimental tem algum efeito nas malignidades da superfície peritoneal. As doses da combinação determinadas na primeira fase serão utilizadas nesta fase do ensaio clínico. Após a cirurgia, os participantes receberão 2 ciclos do tratamento experimental, seguidos de quimioterapia padrão conforme determinado pelo seu oncologista e, em seguida, mais 2 ciclos do tratamento experimental.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo avaliará a segurança e a eficácia das vacinas autólogas de células dendríticas polarizadas alfa tipo 1 (alfa-DC1) (alfa-DC1s autólogas de pacientes carregadas com material tumoral autólogo), combinadas com um regime de modulação sistêmica de quimiocinas [CKM; rintatolimod intravenoso (ligante TLR3, um derivado de Poly-I:C) + interferon-alfa intravenoso + celecoxib oral] como terapia adjuvante, após cirurgia citorredutora (CRS) e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC), em pacientes com malignidades da superfície peritoneal (PSM ), incluindo, entre outros, mesotelioma peritoneal maligno e carcinomatose peritoneal (PC) de origem apendicular e colorretal.
Todos os pacientes julgados como tendo malignidade da superfície peritoneal e considerados aptos a serem citorreduzidos para Índice de Câncer Peritoneal (PCI) Completeness of Cytorreduction (CC) de 1 ou menos serão submetidos a CRS + HIPEC. A imunoterapia pós-operatória começará pelo menos 4 semanas após CRS + HIPEC.
O regime de imunoterapia incluirá quatro ciclos de vacinas αDC1 intranodais (células 3M) e intradérmicas (células 3M). Cada dose de reforço da vacina αDC1 (ciclos de tratamento 2-4) será seguida por 4 dias de CKM sistêmica, começando no dia após a vacinação (IFNα [escalonamento da dose: 5-20 MU/m2], intravenoso [IV], uma vez por dia por 4 dias; rintatolimod [ligante TLR3 de meia-vida curta] 200 mg endovenoso [IV], na quarta e sexta-feira apenas do regime CKM; e celecoxibe 200 mg, via oral, duas vezes ao dia por 4 dias). A fim de evitar a sobreposição entre a imunoterapia experimental e a potencial quimioterapia adjuvante (que pode ser clinicamente indicada como parte do tratamento padrão no subconjunto de pacientes), os tratamentos experimentais serão interrompidos após os ciclos 1 e 2, para permitir a quimioterapia adjuvante que é feita para o atendimento clínico de cada paciente, e não faz parte desta pesquisa. Sempre que clinicamente indicado como parte do tratamento padrão, a quimioterapia adjuvante pode ser iniciada pelo menos 5 dias após a conclusão do 2º ciclo de imunoterapia (primeira vacina de reforço mais a primeira CKM). O 3º ciclo de imunoterapia pode começar pelo menos 5 dias após o término da quimioterapia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- UPMC Hillman Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com malignidades da superfície peritoneal confirmadas histologicamente, incluindo, entre outros, mesotelioma peritoneal maligno e carcinomatose peritoneal (PC) de supostos tumores primários do apêndice e colorretal. A maioria dos pacientes terá recebido tratamentos anteriores extensivos, devido à natureza recorrente do CP. As terapias anteriores envolvem CRS anterior, quimioterapias locais e sistêmicas. Nenhum desses tratamentos anteriores desqualifica o paciente de receber o tratamento experimental exigido pelo protocolo.
- Os pacientes devem ser considerados capazes de se submeter à cirurgia citorredutora (CRS) ideal definida como CC-score de 0 ou 1 com base na imagem.
A citorredução é definida como a carga de nódulos residuais da doença deixados no final da cirurgia (CC-0: nenhuma doença visível; CC-1: nódulos tumorais residuais ≤ 2,5 mm de tamanho; CC-2: nódulos tumorais residuais de 2,5 mm - 2,5 cm de tamanho; CC-3: nódulos tumorais residuais > 2,5 cm de tamanho).
- Os pacientes podem ser incluídos no estudo independentemente dos regimes de quimioterapia anteriores
- Um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Capaz de engolir comprimidos
- Deve ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
Plaquetas ≥ 75.000/µL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Hematócrito ≥ 27,0% Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL WBC >2000/mm3 Creatinina < 1,5 x limite superior normal institucional (ULN), OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina superiores a 1,5 x LSN Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN AST(SGOT) e ALT(SGPT) ≤ 2,5 X LSN
- Deve ser elegível para férese dentro de 8 semanas após a cirurgia
- Disponibilidade de número suficiente de células tumorais para criopreservação e posterior produção de vacinas
- Deve ter tido HIPEC durante a cirurgia
- Deve ter uma pontuação CC de 0
Critério de exclusão:
- Infecção de tecido tumoral com patógenos resistentes à radiação e fungizona
- Pacientes em uso de agentes imunossupressores sistêmicos, incluindo esteroides. Os pacientes que puderem ser removidos dos imunossupressores pelo menos 5 dias antes da primeira vacina serão considerados elegíveis.
- Pacientes com doença autoimune ativa ou história de transplante. Pacientes com doença autoimune indolente ou crônica que não requerem tratamento com esteroides são considerados elegíveis.
- Pacientes grávidas ou amamentando
- Pacientes com eventos cardíacos (síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio ou isquemia) nos 3 meses anteriores à inclusão
- Pacientes com classificação III ou IV da New York Heart Association
- Reação alérgica prévia ou hipersensibilidade ao celecoxibe ou AINEs
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: esquema modulador de vacina + quimiocina
Semana 1 (na recuperação da cirurgia; ≥ 6 semanas após a cirurgia)-Priming Vaccine dose; nenhuma modulação de quimiocina; 1 dia: vacina αDC1; Celecoxib oral, 200 mg, antes e depois do tratamento no dia da vacinação; Semanas 2-3 -Descanso; Semana 4 (alvo) - Booster C1; Seg: Vacina αDC1; Terça - Sex: Regime de modulação de quimiocinas sistêmicas.
Celecoxib oral, 200 mg, BID nos dias de vacinação & CKM.
O celecoxibe será administrado após CKM na sexta-feira.
Rintatolimod administrado apenas na quarta e sexta; Semana 5-7 -Descanso; Semana 8 (alvo) -Booster C2; Segunda-feira: vacina αDC1.
Celecoxib oral, 200 mg, BID nos dias de vacinação e CKM.
Ter - Sex: Regime de modulação de quimiocinas sistêmicas.
Rintatolimod administrado apenas na quarta e sexta.
Celecoxibe será dispensado após CKM na sexta-feira; Semana 9-11 -Descanso; Semana 12 (alvo) -Booster C3; Segunda-feira: vacina αDC1.
Ter-Sex: Regime de modulação de quimiocinas sistêmicas.
Rintatolimod administrado apenas na quarta e sexta.
Celecoxib oral, 200 mg, BID, administrado nos dias de vacinação e CKM.
Celecoxib será descontinuado após CKM na sexta-feira.
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Administrado na segunda-feira de cada ciclo: 1 injeção intranodal guiada por ultrassom (dose alvo de 3 x 10e6 células em 0,5 mL) + 1 injeção intradérmica (dose alvo de 3 x 10e6 células em 0,5 mL)
Outros nomes:
Administrado na dose de 200 mg, uma vez ao dia por via oral, começando no dia da primeira vacina DC até a semana 4/ciclo 2. Os participantes não tomarão celecoxib enquanto estiverem recebendo quimioterapia padrão conforme instruído por seu oncologista local.
Celecoxib continuará a partir da semana 20/ciclo 3 e continuará até a sexta-feira do último dia da administração de CKM, ciclo 4. Administrado em 400 mg, 200 mg duas vezes ao dia por via oral, nos dias em que os participantes receberem vacina e CKM.
Outros nomes:
Infusão intravenosa durante 20 minutos: as doses testadas na porção da Fase 1 (5, 10 ou 20 MU/m2) determinarão a dose da Fase 2.
Administrado na terça-feira de cada ciclo CKM.
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 200 mg na quarta e sexta-feira apenas do regime CKM.
O protocolo permite o descalonamento para 100 mg se forem observados efeitos adversos atribuíveis.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose recomendada da Fase 2 (RP2D) (Fase 1)
Prazo: Até 24 semanas
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Número de pacientes tratados em cada um dos três níveis de dose possíveis de Interferon α (5 MU/m^2, 10 MU/m^2 ou 20 MU/m^2) durante a fase 1 do estudo.
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Até 24 semanas
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Eventos adversos possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao tratamento do estudo
Prazo: Até 24 semanas
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Número de participantes com eventos adversos (por Grau) que foram possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao regime combinado de imunoterapia do estudo (vacinas αDC1 + CKM) por CTCAE v 4.0 (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos).
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Até 24 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para Progressão (TTP)
Prazo: Até 18 meses
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O tempo desde o início do tratamento até a progressão da doença, conforme RECIST 1.1, considerando apenas os pacientes cujas mortes foram por câncer.
Progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 Doença Progressiva (PD): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo).
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
(Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão).
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Até 18 meses
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Até 5 anos
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O período de tempo desde o início do tratamento que os pacientes diagnosticados ainda estão vivos.
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Até 5 anos
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 5 anos
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O período de tempo durante e após o tratamento em que os pacientes permanecem vivos com a doença que não progride.
De acordo com RECIST 1.1, Doença Progressiva (DP): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo).
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
(Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão).
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Até 5 anos
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Níveis de CXCL10 (Proteína 10 Induzida por Interferon Gama)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Medidas dos níveis de concentração de quimiocina CXCL10 (proteína 10 induzida por interferon gama) no sangue periférico como um biomarcador de atividade antitumoral.
Níveis aumentados podem ser preditivos de bom prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de CXCL11 (C-X-C Motif Chemokine 11)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Medidas dos níveis de concentração da proteína CXCL11 (motivo C-X-C quimiocina 11) no sangue periférico.
Níveis aumentados podem ser preditivos de bom prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de Interleucina 10 (IL-10)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Medidas dos níveis de concentração de interleucina 10 (IL-10) (fator inibidor da síntese de citocina humana (CSIF)) no sangue periférico.
Níveis aumentados de IL-10 estão associados a doença avançada e mau prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de citocinas de interleucina 6 (IL-6)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Medidas dos níveis de concentração de interleucina 6 (IL-6) no sangue periférico.
Níveis aumentados de IL-6 estão associados a doença avançada e mau prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de citocinas de interleucina-8 (IL-8)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Medidas dos níveis de concentração de citocinas interleucina-8 (IL-8) no sangue periférico.
Níveis aumentados de IL-8 estão associados a doença avançada e mau prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de Quimiocina do Fator 1 Alfa Derivado do Estroma (SDF-1A/CXCL-12)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de quimiocina do fator 1 alfa derivado do estroma (SDF-1A/CXCL-12) no sangue periférico.
Níveis mais altos de SDF-1A/CXCL-12 estão associados a bom prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Níveis de citocinas do fator de necrose tumoral (TFNα)
Prazo: Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Medidas dos níveis de concentração de citocinas do fator de necrose tumoral (TFNα) no sangue periférico.
Níveis mais elevados de TFNα estão associados a um bom prognóstico.
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Antes da administração da vacina (Semana 1), antes do reforço da vacina (Semana 4) e após o reforço da vacina (Semana 8)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David L Bartlett, MD, University of Pittsburgh
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
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- Doenças do Sistema Endócrino
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Neoplasias das Glândulas Endócrinas
- Neoplasias Abdominais
- Doenças pancreáticas
- Adenoma
- Neoplasias Mesoteliais
- Neoplasias
- Carcinoma
- Neoplasias Peritoneais
- Neoplasias Pancreáticas
- Mesotelioma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Inibidores da Ciclooxigenase
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Inibidores da Ciclooxigenase 2
- Interferons
- Interferon-alfa
- Interferon alfa-2
- Celecoxibe
- poli(I).poli(c12,U)
Outros números de identificação do estudo
- 12-110 (University of Pittsburgh Cancer Institute)
- 5P01CA132714-05 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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