αDC1 疫苗 + 趋化因子调节方案 (CKM) 作为腹膜表面恶性肿瘤的辅助治疗
一项评估 αDC1 疫苗联合肿瘤选择性趋化因子调节作为腹膜表面恶性肿瘤手术切除术后辅助治疗的 1/2 期试验
该试验旨在确定塞来昔布、干扰素 α (IFN) 和 rintatolimod 的三重组合（趋化因子调节方案或 CKM）的最安全剂量，该组合可与 DC 疫苗一起用于治疗标准护理手术后的腹膜表面恶性肿瘤。
该研究的第一阶段将确定可与塞来昔布和林他莫德联合使用的 IFN 的最安全剂量以及 DC 疫苗。 塞来昔布 (400 mg) 和 rintatolimod (200 mg) 的剂量将保持一致，而 IFN 的剂量将随着参与者被纳入试验而增加（5、10 或 20 MU/m2）。 高剂量干扰素联合塞来昔布和林他莫德将用于下一阶段的临床试验。 手术后，参与者将接受 2 个周期的研究性治疗。
该研究的第二阶段将测试研究性治疗是否对腹膜表面恶性肿瘤有任何影响。 第一阶段确定的组合剂量将用于该阶段的临床试验。 手术后，参与者将接受 2 个周期的研究性治疗，然后接受肿瘤科医生确定的标准化疗，然后再接受 2 个周期的研究性治疗。
研究概览
详细说明
该试验将评估自体 alpha-type-1 极化树突状细胞 (alpha-DC1) 疫苗（患者的自体 alpha-DC1 装载自体肿瘤物质）与全身趋化因子调节方案相结合的安全性和有效性 [CKM；静脉注射 rintatolimod（TLR3 配体，Poly-I:C 的衍生物）+ 静脉注射干扰素-α + 口服塞来昔布] 作为辅助治疗，在细胞减灭手术 (CRS) 和腹膜内高温化疗 (HIPEC) 后，用于腹膜表面恶性肿瘤 (PSM) 患者)，包括但不限于恶性腹膜间皮瘤和起源于阑尾和结直肠的腹膜癌病 (PC)。
所有被判断为腹膜表面恶性肿瘤并被认为能够细胞减灭至腹膜癌指数 (PCI) 细胞减灭完整性 (CC) 评分为 1 或以下的患者将接受 CRS + HIPEC。 术后免疫治疗将在 CRS + HIPEC 后至少 4 周开始。
免疫治疗方案将包括四个周期的结内（3M 细胞）和皮内（3M 细胞）αDC1 疫苗。 每次加强 αDC1 疫苗剂量（治疗周期 2-4）后将进行 4 天的全身 CKM，从接种疫苗后的第二天开始（IFNα [剂量递增：5-20 MU/m2]，静脉内 [IV]，一次每天 4 天；rintatolimod [短半衰期 TLR3 配体] 200 毫克静脉内 [IV]，仅在 CKM 方案的周三和周五使用；塞来昔布 200 毫克，口服，每天两次，持续 4 天）。 为了避免实验性免疫疗法和潜在的辅助化疗（这在临床上可以作为患者子集标准治疗的一部分）之间的重叠，实验性治疗将在第 1 和第 2 周期后中断，以允许进行辅助化疗针对每位患者的临床护理，不属于本研究的一部分。 每当有临床指征作为标准治疗的一部分时，辅助化疗可能会在第二个免疫治疗周期（第一次加强疫苗加上第一次 CKM）完成后至少 5 天开始。 免疫治疗的第三个周期可能在化疗完成后至少 5 天开始。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- UPMC Hillman Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学证实为腹膜表面恶性肿瘤的患者，包括但不限于恶性腹膜间皮瘤和推测为阑尾和结直肠原发性肿瘤的腹膜转移癌 (PC)。 由于 PC 的复发性，大多数患者之前会接受广泛的治疗。 既往治疗涉及既往 CRS、局部和全身化疗。 这些先前的治疗都不会使患者失去接受协议规定的实验治疗的资格。
- 患者必须被认为能够接受最佳细胞减灭手术 (CRS)，该手术定义为基于影像学的 CC 评分为 0 或 1。
细胞减灭术定义为手术结束时留下的残留疾病结节的负担（CC-0：无可见疾病；CC-1：残留肿瘤结节 ≤ 2.5 mm；CC-2：残留肿瘤结节 2.5 mm - 2.5 cm大小；CC-3：残留肿瘤结节 > 2.5 cm）。
- 无论先前的化疗方案如何，患者都可以参加研究
- ECOG 体能状态为 0、1 或 2
- 年龄等于或大于 18 岁
- 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 能够吞下药片
- 必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
血小板 ≥ 75,000/µL 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 血细胞比容 ≥ 27.0% 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL WBC >2000/mm3 肌酐 < 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 m2 对于肌酐水平大于 1.5 x ULN 的患者 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN AST(SGOT) 和 ALT(SGPT) ≤ 2.5 x ULN
- 必须在手术后 8 周内有资格进行单采术
- 足够数量的肿瘤细胞可用于冷冻保存和随后的疫苗生产
- 必须在手术期间进行过 HIPEC
- CC 分数必须为 0
排除标准：
- 肿瘤组织感染抗辐射和真菌唑的病原体
- 使用全身免疫抑制剂（包括类固醇）的患者。 能够在第一次疫苗接种前至少 5 天停止使用免疫抑制剂的患者将被视为符合条件。
- 有活动性自身免疫性疾病或移植史的患者。 不需要类固醇治疗的惰性或慢性自身免疫性疾病患者被认为符合条件。
- 怀孕或哺乳的患者
- 入组前 3 个月内发生心脏事件（急性冠脉综合征、心肌梗塞或缺血）的患者
- 纽约心脏协会分级为 III 或 IV 的患者
- 先前对塞来昔布或非甾体抗炎药有过敏反应或超敏反应
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：疫苗+趋化因子调节方案
第 1 周（手术恢复期；术后 ≥ 6 周）- 初免疫苗剂量；无趋化因子调节； 1天：αDC1疫苗；口服塞来昔布 200 mg，在接种当天治疗前后；第 2-3 周 - 休息；第 4 周（目标）- Booster C1；周一：αDC1 疫苗；周二至周五：全身趋化因子调节方案。
口服塞来昔布，200 毫克，在疫苗接种日 BID 和 CKM。
塞来昔布将于周五在 CKM 后停药。
Rintatolimod 仅在周三和周五给药；第 5-7 周 - 休息；第 8 周（目标）-Booster C2；周一：αDC1疫苗。
口服塞来昔布，200 毫克，在接种疫苗和 CKM 的日子出价。
周二至周五：全身趋化因子调节方案。
Rintatolimod 仅在周三和周五给药。
塞来昔布将于周五在 CKM 后停药；第 9-11 周 - 休息；第 12 周（目标）-Booster C3；周一：αDC1疫苗。
周二至周五：全身趋化因子调节方案。
Rintatolimod 仅在周三和周五给药。
口服塞来昔布，200 毫克，BID，在疫苗接种和 CKM 日给予。
塞来昔布将在周五 CKM 后停药。
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在每个周期的星期一进行：1 次结内超声引导注射（目标剂量为 0.5 mL 中的 3 x 10e6 个细胞）+ 1 次皮内注射（目标剂量为 0.5 mL 中的 3 x 10e6 个细胞）
其他名称：
从第 4 周/周期 2 开始，每天口服一次，剂量为 200 mg。参与者在接受当地肿瘤科医生指示的标准护理化疗时不会服用塞来昔布。
塞来昔布将继续从第 20 周/第 3 周期开始，一直持续到 CKM 管理最后一天的星期五，第 4 周期。以 400 mg、200 mg 每天两次口服给药，参与者接受疫苗和 CKM。
其他名称：
超过 20 分钟的静脉输注：第 1 阶段部分测试的剂量（5、10 或 20 MU/m2）将决定第 2 阶段的剂量。
在每个 CKM 周期的星期二进行管理。
其他名称：
仅在周三和周五静脉输注 CKM 方案 200 mg。
如果观察到可归因的不良反应，该方案允许降级至 100 mg。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)（第 1 阶段）
大体时间：长达 24 周
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在研究的第 1 阶段期间，接受三种可能的干扰素 α 剂量水平（5 MU/m^2、10 MU/m^2 或 20 MU/m^2）治疗的患者人数。
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长达 24 周
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可能、可能或肯定与研究治疗相关的不良事件
大体时间：长达 24 周
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根据 CTCAE v 4.0（不良事件通用术语标准），发生可能、可能或肯定与联合研究免疫治疗方案（αDC1 疫苗 + CKM）相关的不良事件（按等级）的参与者人数。
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长达 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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进展时间 (TTP)
大体时间：长达18个月
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从治疗开始到疾病进展的时间长度，根据 RECIST 1.1，仅考虑死于癌症的患者。
根据 RECIST 1.1 进行性疾病 (PD) 的疾病进展：目标病灶的直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中最小总和，则包括基线总和）。
除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
（注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展）。
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长达18个月
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总生存期（OS）
大体时间：长达 5 年
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从治疗开始到确诊患者还活着的时间长度。
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长达 5 年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 5 年
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患者在治疗期间和治疗后因疾病未进展而存活的时间长度。
根据 RECIST 1.1，进行性疾病 (PD)：目标病灶的直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中最小总和，则包括基线总和）。
除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
（注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展）。
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长达 5 年
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CXCL10（干扰素γ诱导蛋白10）水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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趋化因子 CXCL10（干扰素γ诱导蛋白 10）浓度水平作为抗肿瘤活性的生物标志物测量外周血。
升高的水平可以预测良好的预后。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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CXCL11（C-X-C 基序趋化因子 11）水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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CXCL11（C-X-C 基序趋化因子 11）蛋白浓度水平测量外周血。
升高的水平可以预测良好的预后。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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白细胞介素 10 (IL-10) 水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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外周血中白细胞介素 10 (IL-10)（人类细胞因子合成抑制因子 (CSIF)）浓度水平测量值。
IL-10 水平升高与晚期疾病和不良预后相关。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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白细胞介素 6 (IL-6) 细胞因子水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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白细胞介素 6 (IL-6) 浓度水平测量外周血。
IL-6 水平升高与晚期疾病和不良预后有关。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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白介素 8 (IL-8) 细胞因子水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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外周血中白细胞介素 8 (IL-8) 细胞因子浓度水平测量。
IL-8 水平升高与晚期疾病和不良预后有关。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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基质衍生因子 1 Alpha (SDF-1A/CXCL-12) 趋化因子水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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外周血中基质衍生因子 1 α (SDF-1A/CXCL-12) 趋化因子的水平。
较高水平的 SDF-1A/CXCL-12 与良好的预后相关。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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肿瘤坏死因子 (TFNα) 细胞因子水平
大体时间：疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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外周血中的肿瘤坏死因子 (TFNα) 细胞因子浓度水平测量。
较高的 TFNα 水平与良好的预后相关。
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疫苗接种前（第 1 周）、疫苗加强剂前（第 4 周）和疫苗加强剂后（第 8 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：David L Bartlett, MD、University of Pittsburgh
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 12-110 (University of Pittsburgh Cancer Institute)
- 5P01CA132714-05 (美国 NIH 拨款/合同)
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