Biomarqueurs des thérapies à action rapide dans la dépression majeure

De plus en plus de preuves impliquent le système glutamatergique dans la pathogenèse de la dépression, et les antagonistes des récepteurs peuvent fournir une nouvelle génération de composés pour le traitement du TDM. En particulier, la découverte que l'antagoniste du NMDA, la kétamine, induit une réponse antidépressive rapide en quelques heures à quelques jours a conduit à des recherches sur les mécanismes neuronaux produisant une action antidépressive rapide et fait de la kétamine un outil précieux pour identifier les biomarqueurs de la réponse à la dépression et du risque de rechute. . L'étude des biomarqueurs pour comprendre les actions mécanistes de la kétamine peut servir à améliorer les approches thérapeutiques émergentes et fournir de nouvelles percées pour la traduction d'autres cibles médicamenteuses.

Récemment, les chercheurs de cet essai ont commencé à proposer un traitement par perfusion de kétamine hors AMM aux patients cliniques souffrant de dépression résistante au traitement (TRD) et ont développé un protocole de traitement local pour l'évaluation clinique systématique, la surveillance de la perfusion et le suivi, qui a été bien reçu et toléré. L'objectif principal de cette étude est d'étudier l'imagerie, l'expression génique et les biomarqueurs du système immunitaire pour aider à déterminer les mécanismes sous-jacents et les prédicteurs de la réponse au traitement et des rechutes chez les patients atteints de TDM recevant de la kétamine et de les comparer avec les mêmes biomarqueurs obtenus chez les patients recevant l'ECT. Les enquêteurs visent à collecter des données auprès d'un échantillon de 60 patients qui recevront des perfusions en série de kétamine, se produisant 2 à 3 fois par semaine, jusqu'à ce qu'ils obtiennent une rémission ou un total de 4 perfusions. Pour étudier les changements pendant ou après le traitement à la kétamine, nous utiliserons des scanners cérébraux avancés qui nous permettront de mesurer la structure, la chimie et la fonction du cerveau. Nous collecterons également des échantillons de sang pour mesurer simultanément les changements dans la régulation des gènes et la réponse du système immunitaire. Les patients seront également évalués pour la fonction cognitive de base et l'humeur. Des mesures d'échantillons de cerveau et de sang auront lieu avant la perfusion de kétamine, 24 heures après la première perfusion, après la 4e ou la dernière perfusion et lors d'une dernière séance de suivi environ 5 semaines après le traitement à la kétamine. Nous incluons également une évaluation de l'humeur à distance après le traitement pour suivre plus efficacement les rechutes. Nous pourrons donc voir comment les changements au fil du temps dans les mesures cérébrales et la régulation des gènes, ou la réponse immunitaire, sont liés à l'amélioration et à la rechute des symptômes dépressifs.

Les enquêteurs répondront aux objectifs suivants :

Objectif 1 : Utiliser une batterie complète d'imagerie par résonance magnétique (IRM) multimodale comprenant a) la spectroscopie par résonance magnétique protonique à voxel unique (1HMRS), b) l'IRM structurelle (sMRI), c) le marquage de spin artériel (ASL), d) l'état de repos IRM fonctionnelle (rs-fMRI) et e) IRM de diffusion (dMRI) sensibles à différents aspects de la plasticité cérébrale pour isoler les marqueurs neurobiologiques liés et prédictifs de la réponse à la kétamine et des rechutes ultérieures.

Hypothèse 1 : La neuroplasticité dans les réseaux cortico-limbique (cortex cingulaire préfrontal et antérieur et hippocampe) et striataux, y compris les modifications du glutamate et d'autres métabolites cérébraux, de la perfusion sanguine et de la connectivité structurelle et fonctionnelle, sera associée à la réponse thérapeutique à la kétamine.

Objectif 2 : Utiliser le sang périphérique pour mesurer les cytokines inflammatoires et leurs récepteurs solubles précédemment liés à la dépression ou aux résultats du traitement pour l'examen des relations avec la réponse à la kétamine et les rechutes ultérieures.

Hypothèse 2 : L'amélioration des symptômes induite par la kétamine s'associera à des concentrations modifiées de cytokines pro-inflammatoires pour indiquer une modulation du système de réponse immunitaire.

Objectif 3 : effectuer un profilage du transcriptome à l'aide d'échantillons de sang périphérique afin d'identifier les corrélats d'expression génique de la réponse à la kétamine.

Hypothèse 3 : Les profils d'expression génique signaleront les voies biologiques sous-jacentes à la réponse thérapeutique à la kétamine.

Description des mesures des résultats :

1. Résultat clinique : l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton

2. Marqueurs d'imagerie : l'analyse d'images intégrera à la fois des logiciels d'analyse d'images standard et personnalisés et des flux de traitement pour mesurer les changements neurochimiques, ainsi que la plasticité et la connectivité structurelles et fonctionnelles qui se produisent dans le temps et dans la réponse clinique associée. Plus précisément, les mesures des résultats comprendront :

   1. Mesures d'imagerie structurelle et de connectivité : mesures volumétriques et de forme et de diffusion combinées obtenues à partir de données sMRI et dMRI.
   2. Mesures de connectivité fonctionnelle : mesures d'imagerie fonctionnelle combinées obtenues à partir de données d'imagerie fonctionnelle à l'état de repos
   3. Neurochimie : métabolites cérébraux, y compris le glutamate, la choline et le NAA.
   4. Expression génique : marqueurs d'expression génique obtenus à partir d'analyses d'expression différentielle.

Analyses : Des modèles mixtes linéaires généraux et des analyses de régression seront utilisés pour déterminer les changements dans le temps et en association avec la réponse clinique pour les marqueurs d'imagerie. L'analyse Weighted Gene Coexpression Network (WGCNA) et l'analyse Ingenuity Pathways (IPA) seront utilisées pour identifier les fonctions et les voies associées aux transcrits identifiés.