Biomarkers van snelwerkende therapieën bij ernstige depressie

Er is steeds meer bewijs dat het glutamaterge systeem betrokken is bij de pathogenese van depressie, en receptorantagonisten kunnen een nieuwe generatie verbindingen voor MDD-behandeling opleveren. Met name de bevinding dat de NMDA-antagonist, ketamine, binnen enkele uren tot dagen een snelle antidepressieve respons opwekt, heeft geleid tot onderzoek naar de neurale mechanismen die een snelle antidepressieve werking produceren en maakt van ketamine een waardevol hulpmiddel om biomarkers van depressierespons en het risico op terugval te identificeren. . De studie van biomarkers voor het begrijpen van de mechanistische acties van ketamine kan dienen om opkomende behandelingsbenaderingen te verbeteren en nieuwe doorbraken te bieden voor de vertaling van andere medicijndoelen.

Onlangs zijn de onderzoekers van deze studie begonnen met het aanbieden van off-label ketamine-infusiebehandelingen aan klinische patiënten met therapieresistente depressie (TRD) en hebben ze een lokaal behandelprotocol ontwikkeld voor systematische klinische beoordeling, infusiemonitoring en follow-up, dat is goedgekeurd goed ontvangen en getolereerd. Het overkoepelende doel van deze studie is om beeldvorming, genexpressie en biomarkers van het immuunsysteem te onderzoeken om de onderliggende mechanismen en voorspellers voor behandelingsrespons en terugval bij MDD-patiënten die ketamine krijgen te helpen bepalen en om deze te vergelijken met dezelfde biomarkers die zijn verkregen van patiënten die ECT krijgen. De onderzoekers streven ernaar gegevens te verzamelen van een steekproef van 60 patiënten die seriële infusies van ketamine zullen krijgen, 2-3 keer per week, totdat ze remissie bereiken of in totaal 4 infusies. Om veranderingen tijdens of na de behandeling met ketamine te bestuderen, zullen we geavanceerde hersenscans gebruiken waarmee we de hersenstructuur, chemie en functie kunnen meten. We zullen ook bloedmonsters verzamelen om tegelijkertijd veranderingen in genregulatie en reactie van het immuunsysteem te meten. Patiënten zullen ook worden beoordeeld op elementaire cognitieve functie en stemming. Hersen- en bloedmonstermetingen zullen plaatsvinden vóór de ketamine-infusie, 24 uur na de eerste infusie, na de 4e of laatste infusie en bij een laatste vervolgsessie ongeveer 5 weken na de ketaminebehandeling. We nemen ook stemmingsevaluatie op afstand op na de behandeling om terugval efficiënter op te sporen. We zullen daarom kunnen zien hoe veranderingen in de loop van de tijd in hersenmetingen en genregulatie, of immuunrespons, verband houden met verbeteringen en terugval in depressieve symptomen.

De onderzoekers richten zich op de volgende doelen:

Doel 1: Een uitgebreide multimodale magnetische resonantie beeldvorming (MRI) batterij gebruiken, inclusief a) single voxel proton magnetische resonantie spectroscopie (1HMRS), b) structurele MRI (sMRI), c) arteriële spin-labeling (ASL), d) rusttoestand functionele MRI (rs-fMRI) en e) diffusie-MRI (dMRI) gevoelig voor verschillende aspecten van hersenplasticiteit om neurobiologische markers te isoleren die verband houden met en voorspellend zijn voor de ketamine-respons en daaropvolgende terugval.

Hypothese 1: Neuroplasticiteit in cortico-limbische (prefrontale en anterieure cingulate cortex en hippocampus) en striatale netwerken, inclusief veranderingen in glutamaat en andere hersenmetabolieten, in bloedperfusie en in structurele en functionele connectiviteit zal geassocieerd worden met therapeutische respons op ketamine.

Doel 2: Gebruik van perifeer bloed om inflammatoire cytokines en hun oplosbare receptoren te meten die eerder in verband werden gebracht met depressie of behandelingsresultaten voor het onderzoeken van relaties met ketaminerespons en daaropvolgende terugval.

Hypothese 2: Door ketamine geïnduceerde symptoomverbetering zal gepaard gaan met veranderde concentraties van pro-inflammatoire cytokines om modulatie van het immuunresponssysteem aan te geven.

Doel 3: Transcriptoomprofilering uitvoeren met behulp van perifere bloedmonsters om genexpressie-correlaten van ketamine-respons te identificeren.

Hypothese 3: Genexpressieprofielen zullen biologische routes signaleren die ten grondslag liggen aan de therapeutische respons op ketamine.

Beschrijving van uitkomstmaten:

1. Klinische uitkomst: de Hamilton Depression Rating Scale

2. Beeldvormingsmarkers: beeldanalyse omvat zowel standaard als aangepaste beeldanalysesoftware en verwerkingsstromen om veranderingen in de neurochemie, en structurele en functionele plasticiteit en connectiviteit te meten die in de loop van de tijd en in verband met klinische respons optreden. Resultaatmetingen omvatten met name:

   1. Structurele beeldvorming en connectiviteitsmaatregelen: gecombineerde volumetrische en vorm- en diffusiestatistieken verkregen uit sMRI- en dMRI-gegevens.
   2. Functionele connectiviteitsmetingen: gecombineerde functionele beeldvormingsmetingen verkregen uit functionele beeldvormingsgegevens in rusttoestand
   3. Neurochemie: hersenmetabolieten, waaronder glutamaat, choline en NAA.
   4. Genexpressie: Genexpressiemarkers verkregen uit differentiële expressieanalyses.

Analyses: algemene lineaire gemengde modellen en regressieanalyses zullen worden gebruikt om veranderingen in de tijd te bepalen en in samenhang met de klinische respons voor beeldvormingsmarkers. Weighted Gene Coexpression Network-analyse (WGCNA) en Ingenuity Pathways-analyse (IPA) zullen worden gebruikt om functies en routes te identificeren die geassocieerd zijn met geïdentificeerde transcripten.