重度抑郁症速效疗法的生物标志物

越来越多的证据表明谷氨酸能系统与抑郁症的发病机制有关，受体拮抗剂可能为 MDD 治疗提供新一代化合物。 特别是，NMDA 拮抗剂氯胺酮在数小时至数天内诱导快速抗抑郁反应的发现导致了对产生快速抗抑郁作用的神经机制的研究，并使氯胺酮成为识别抑郁反应和复发风险生物标志物的宝贵工具. 研究生物标志物以了解氯胺酮的作用机制可能有助于加强新兴的治疗方法，并为其他药物靶点的转化提供新的突破。

最近，该试验的研究者已开始为患有难治性抑郁症（TRD）的临床患者提供超适应症的氯胺酮输注治疗，并制定了用于系统临床评估、输注监测和随访的局部治疗方案，该方案已在受到欢迎和容忍。 本研究的总体目标是研究成像、基因表达和免疫系统生物标志物，以帮助确定接受氯胺酮的 MDD 患者治疗反应和复发的潜在机制和预测因子，并将这些与接受 ECT 的患者获得的相同生物标志物进行比较。 研究人员的目标是从 60 名患者的样本中收集数据，这些患者将接受连续输注氯胺酮，每周输注 2-3 次，直到他们达到缓解或总共输注 4 次。 为了研究氯胺酮治疗期间或之后的变化，我们将使用先进的脑部扫描，这将使我们能够测量大脑结构、化学和功能。 我们还将收集血液样本，以同时测量基因调控和免疫系统反应的变化。 还将评估患者的基本认知功能和情绪。 大脑和血液样本测量将在氯胺酮输注前、第一次输注后 24 小时、第 4 次或最后一次输注后以及氯胺酮治疗后约 5 周的最后一次随访中进行。 我们还包括治疗后的远程情绪评估，以更有效地跟踪复发情况。 因此，我们将能够看到大脑测量和基因调节或免疫反应随时间的变化如何与抑郁症状的改善和复发相关。

调查人员将实现以下目标：

目标 1：使用综合多模式磁共振成像 (MRI) 电池，包括 a) 单体素质子磁共振波谱 (1HMRS)、b) 结构 MRI (sMRI)、c) 动脉自旋标记 (ASL)、d) 静息状态功能性 MRI (rs-fMRI) 和 e) 弥散 MRI (dMRI) 对大脑可塑性的不同方面敏感，以分离与氯胺酮反应和随后复发相关并可预测的神经生物学标志物。

假设 1：皮质边缘（前额叶和前扣带皮层和海马体）和纹状体网络的神经可塑性，包括谷氨酸和其他大脑代谢物、血液灌注以及结构和功能连接的变化将与氯胺酮的治疗反应相关。

目标 2：使用外周血测量先前与抑郁症或治疗结果相关的炎性细胞因子及其可溶性受体，以检查与氯胺酮反应和随后复发的关系。

假设 2：氯胺酮诱导的症状改善将与促炎细胞因子浓度的改变相关，表明免疫反应系统的调节。

目标 3：使用外周血样本进行转录组分析，以确定与氯胺酮反应相关的基因表达。

假设 3：基因表达谱将指示对氯胺酮治疗反应的生物学途径。

结果测量的描述：

1. 临床结果：汉密尔顿抑郁量表

2. 成像标记：图像分析将结合标准和定制图像分析软件和处理流，以测量随时间发生的神经化学变化、结构和功能可塑性和连通性以及与临床反应相关的变化。 具体而言，成果措施将包括：

   1. 结构成像和连通性测量：从 sMRI 和 dMRI 数据中获得的组合体积和形状以及扩散指标。
   2. 功能连通性测量：从静息状态功能成像数据中获得的组合功能成像测量
   3. 神经化学：脑代谢物，包括谷氨酸、胆碱和 NAA。
   4. 基因表达：从差异表达分析中获得的基因表达标记。

分析：将使用一般线性混合模型和回归分析来确定随时间的变化以及与成像标记物的临床反应相关联的变化。 加权基因共表达网络分析 (WGCNA) 和 Ingenuity Pathways 分析 (IPA) 将用于识别与已识别转录本相关的功能和通路。