Nopeavaikutteisten hoitomuotojen biomarkkerit vakavassa masennuksessa

Kasvava näyttö viittaa glutamatergiseen järjestelmään masennuksen patogeneesissä, ja reseptoriantagonistit voivat tarjota uuden sukupolven yhdisteitä MDD-hoitoon. Erityisesti havainto, että NMDA-antagonisti, ketamiini, indusoi nopean masennuslääkevasteen tunneissa tai päivissä, on johtanut tutkimukseen, jossa tutkitaan hermomekanismeja, jotka tuottavat nopean masennuslääkevaikutuksen ja tekevät ketamiinista arvokkaan työkalun masennuksen vasteen ja uusiutumisriskin biomarkkerien tunnistamiseen. . Biomarkkerien tutkiminen ketamiinin mekaanisten vaikutusten ymmärtämiseksi voi auttaa parantamaan uusia hoitomenetelmiä ja tarjoamaan uusia läpimurtoja muiden lääkekohteiden kääntämiseen.

Äskettäin tämän tutkimuksen tutkijat ovat alkaneet tarjota off-label-ketamiini-infuusiohoitoa kliinisille potilaille, joilla on hoitoresistentti masennus (TRD) ja ovat kehittäneet paikallisen hoitoprotokollan systemaattista kliinistä arviointia, infuusion seurantaa ja seurantaa varten. hyvin vastaanotettu ja siedetty. Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia kuvantamista, geenien ilmentymistä ja immuunijärjestelmän biomarkkereita, jotta voidaan määrittää taustalla olevat mekanismit ja ennustajat hoitovasteen ja uusiutumisen kannalta ketamiinia saavilla MDD-potilailla ja verrata niitä samoihin biomarkkereihin, jotka on saatu ECT-potilailta. Tutkijat pyrkivät keräämään tietoja 60 potilaan otoksesta, joille annetaan sarja-infuusio ketamiinia 2-3 kertaa viikossa, kunnes he saavuttavat remission tai yhteensä 4 infuusiota. Tutkiaksemme muutoksia ketamiinihoidon aikana tai sen jälkeen käytämme kehittyneitä aivoskannauksia, joiden avulla voimme mitata aivojen rakennetta, kemiaa ja toimintaa. Keräämme myös verinäytteitä geenisäätelyn ja immuunijärjestelmän vasteen muutosten mittaamiseksi samanaikaisesti. Potilaiden kognitiiviset perustoiminnot ja mieliala arvioidaan myös. Aivo- ja verinäytemittaukset tehdään ennen ketamiini-infuusiota, 24 tuntia ensimmäisen infuusion jälkeen, neljännen tai viimeisen infuusion jälkeen ja viimeisessä seurantaistunnossa noin 5 viikkoa ketamiinihoidon jälkeen. Sisällytämme myös mielialan etäarvioinnin hoidon jälkeen, jotta uusiutumista voidaan seurata tehokkaammin. Näin ollen voimme nähdä, kuinka aivojen mittausten ja geenisäätelyn tai immuunivasteen muutokset ajan mittaan liittyvät masennusoireiden paranemiseen ja uusiutumiseen.

Tutkijat pyrkivät seuraaviin tavoitteisiin:

Tavoite 1: Käytä kattavaa multimodaalista magneettikuvaus (MRI) -akkua, joka sisältää a) yhden vokselin protonimagneettisen resonanssispektroskopian (1HMRS), b) rakenteellisen MRI:n (sMRI), c) valtimoiden spin-leimauksen (ASL), d) lepotilan funktionaalinen MRI (rs-fMRI) ja e) diffuusio-MRI (dMRI), joka on herkkä aivojen plastisuuden eri puolille ketamiinivasteeseen ja myöhempään uusiutumiseen liittyvien neurobiologisten merkkiaineiden eristämiseksi.

Hypoteesi 1: Kortiko-limbisen (prefrontaalinen ja anteriorinen cingulaattikuori ja hippokampus) ja striataalisten verkostojen neuroplastisuus, mukaan lukien muutokset glutamaatissa ja muissa aivojen aineenvaihduntatuotteissa, veren perfuusiossa sekä rakenteellisessa ja toiminnallisessa yhteyksissä, liittyy terapeuttiseen vasteeseen ketamiinille.

Tavoite 2: käyttää ääreisverta tulehduksellisten sytokiinien ja niiden liukoisten reseptorien mittaamiseen, jotka on aiemmin liitetty masennukseen tai hoitotulokseen ketamiinivasteen ja myöhemmän relapsin välisen suhteen tutkimiseksi.

Hypoteesi 2: Ketamiinin aiheuttama oireiden paraneminen liittyy muuttuneisiin proinflammatoristen sytokiinien pitoisuuksiin osoittaen immuunivastejärjestelmän modulaatiota.

Tavoite 3: Suorittaa transkriptioprofiili käyttämällä perifeerisiä verinäytteitä ketamiinivasteen geeniekspressiokorrelaattien tunnistamiseksi.

Hypoteesi 3: Geeniekspressioprofiilit osoittavat ketamiinin terapeuttisen vasteen taustalla olevia biologisia reittejä.

Kuvaus tulosmittauksista:

1. Kliininen tulos: Hamilton Depression Rating Scale

2. Kuvantamismerkit: Kuva-analyysi sisältää sekä standardin että mukautetun kuvananalyysiohjelmiston ja käsittelyvirrat neurokemian muutosten sekä rakenteellisen ja toiminnallisen plastisuuden ja liitettävyyden mittaamiseksi ajan kuluessa ja kliinisen vasteen yhteydessä. Erityisesti tulostoimenpiteitä ovat:

   1. Rakenteelliset kuvantamis- ja liitettävyysmitat: yhdistetyt tilavuus- ja muoto- ja diffuusiometriikot, jotka on saatu sMRI- ja dMRI-tiedoista.
   2. Toiminnalliset liitettävyysmitat: Yhdistetyt toiminnalliset kuvantamismitat, jotka on saatu lepotilan toiminnallisesta kuvantamisdatasta
   3. Neurokemia: Aivojen metaboliitit mukaan lukien glutamaatti, koliini ja NAA.
   4. Geeniekspressio: Geeniekspressiomarkkerit, jotka on saatu differentiaalisista ilmentymisanalyyseistä.

Analyysit: Yleisiä lineaarisia sekamalleja ja regressioanalyysejä käytetään määrittämään muutoksia ajan kuluessa ja kuvantamismarkkereiden kliinisen vasteen yhteydessä. Painotettua geenien yhteisilmentymisverkoston analyysiä (WGCNA) ja kekseliäispolkuanalyysiä (IPA) käytetään tunnistettuihin transkripteihin liittyvien toimintojen ja reittien tunnistamiseen.