Biomarkery szybko działających terapii w dużej depresji

Coraz więcej dowodów wskazuje na udział układu glutaminergicznego w patogenezie depresji, a antagoniści receptorów mogą zapewnić nową generację związków do leczenia MDD. W szczególności odkrycie, że antagonista NMDA, ketamina, indukuje szybką reakcję przeciwdepresyjną w ciągu godzin lub dni, doprowadziło do badań nad mechanizmami nerwowymi powodującymi szybkie działanie przeciwdepresyjne i czyni ketaminę cennym narzędziem do identyfikacji biomarkerów odpowiedzi depresyjnej i ryzyka nawrotu . Badanie biomarkerów w celu zrozumienia mechanistycznych działań ketaminy może służyć ulepszeniu pojawiających się metod leczenia i zapewnić nowe przełomy w translacji innych celów leków.

Niedawno badacze biorący udział w tym badaniu zaczęli oferować pozarejestracyjne leczenie wlewem ketaminy pacjentom klinicznym z depresją lekooporną (TRD) i opracowali lokalny protokół leczenia w celu systematycznej oceny klinicznej, monitorowania wlewu i obserwacji, który został dobrze przyjmowany i tolerowany. Nadrzędnym celem tego badania jest zbadanie obrazowania, ekspresji genów i biomarkerów układu odpornościowego, aby pomóc w określeniu podstawowych mechanizmów i predyktorów odpowiedzi na leczenie i nawrotów u pacjentów z MDD otrzymujących ketaminę oraz porównanie ich z tymi samymi biomarkerami uzyskanymi od pacjentów otrzymujących EW. Badacze zamierzają zebrać dane z próby 60 pacjentów, którzy będą otrzymywać seryjne wlewy ketaminy, występujące 2-3 razy w tygodniu, aż do uzyskania remisji lub łącznie 4 wlewów. Aby zbadać zmiany w trakcie lub po leczeniu ketaminą, użyjemy zaawansowanych skanów mózgu, które pozwolą nam zmierzyć strukturę, chemię i funkcje mózgu. Pobierzemy również próbki krwi, aby jednocześnie zmierzyć zmiany w regulacji genów i odpowiedzi układu odpornościowego. Pacjenci będą również oceniani pod kątem podstawowych funkcji poznawczych i nastroju. Pomiary próbek mózgu i krwi zostaną przeprowadzone przed wlewem ketaminy, 24 godziny po pierwszym wlewie, po czwartym lub ostatnim wlewie oraz podczas ostatniej sesji kontrolnej około 5 tygodni po leczeniu ketaminą. Włączamy również zdalną ocenę nastroju po leczeniu, aby skuteczniej śledzić nawroty. Będziemy zatem mogli zobaczyć, jak zmiany w czasie w pomiarach mózgu i regulacji genów lub odpowiedzi immunologicznej odnoszą się do poprawy i nawrotów objawów depresyjnych.

Śledczy zajmą się następującymi celami:

Cel 1: Wykorzystanie kompleksowej baterii multimodalnego rezonansu magnetycznego (MRI), w tym a) spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego z pojedynczym wokselem (1HMRS), b) strukturalnego MRI (sMRI), c) znakowania spinowego tętnic (ASL), d) stanu spoczynku funkcjonalnego MRI (rs-fMRI) i e) dyfuzyjnego MRI (dMRI) czułego na różne aspekty plastyczności mózgu w celu wyizolowania markerów neurobiologicznych powiązanych z odpowiedzią na ketaminę i jej późniejszego nawrotu oraz przewidywania jej.

Hipoteza 1: Neuroplastyczność w korowo-limbicznej (kora przedczołowa i przednia część zakrętu obręczy oraz hipokamp) i sieciach prążkowia, w tym zmiany w glutaminianie i innych metabolitach mózgu, w perfuzji krwi oraz w połączeniach strukturalnych i funkcjonalnych będzie związana z odpowiedzią terapeutyczną na ketaminę.

Cel 2: Wykorzystanie krwi obwodowej do pomiaru cytokin zapalnych i ich rozpuszczalnych receptorów wcześniej związanych z depresją lub wynikiem leczenia w celu zbadania związków z odpowiedzią na ketaminę i późniejszym nawrotem.

Hipoteza 2: Poprawa objawów wywołana ketaminą będzie związana ze zmienionymi stężeniami cytokin prozapalnych, co wskazuje na modulację układu odpowiedzi immunologicznej.

Cel 3: Przeprowadzenie profilowania transkryptomu z wykorzystaniem próbek krwi obwodowej w celu identyfikacji korelatów ekspresji genów z odpowiedzią na ketaminę.

Hipoteza 3: Profile ekspresji genów będą sygnalizować szlaki biologiczne leżące u podstaw odpowiedzi terapeutycznej na ketaminę.

Opis miar wyników:

1. Wynik kliniczny: skala oceny depresji Hamiltona

2. Markery obrazowania: analiza obrazu będzie obejmować zarówno standardowe, jak i niestandardowe oprogramowanie do analizy obrazu oraz strumienie przetwarzania w celu pomiaru zmian neurochemicznych oraz plastyczności strukturalnej i funkcjonalnej oraz połączeń zachodzących w czasie i związanych z odpowiedzią kliniczną. W szczególności mierniki wyników będą obejmować:

   1. Obrazowanie strukturalne i miary łączności: połączone metryki objętościowe, kształtu i dyfuzji uzyskane z danych sMRI i dMRI.
   2. Miary łączności funkcjonalnej: Połączone miary obrazowania funkcjonalnego uzyskane z danych obrazowania funkcjonalnego stanu spoczynku
   3. Neurochemia: metabolity mózgu, w tym glutaminian, cholina i NAA.
   4. Ekspresja genów: Markery ekspresji genów uzyskane z różnicowej analizy ekspresji.

Analizy: ogólne liniowe modele mieszane i analizy regresji zostaną wykorzystane do określenia zmian w czasie iw powiązaniu z odpowiedzią kliniczną na markery obrazowe. Ważona analiza sieci koekspresji genów (WGCNA) i analiza ścieżek pomysłowości (IPA) zostaną wykorzystane do zidentyfikowania funkcji i ścieżek związanych ze zidentyfikowanymi transkryptami.