Biomarkery rychle působících terapií u velké deprese

Rostoucí důkazy nasvědčují tomu, že glutamátergický systém je zapojen do patogeneze deprese a antagonisté receptorů mohou poskytnout novou generaci sloučenin pro léčbu MDD. Zejména zjištění, že antagonista NMDA, ketamin, vyvolává rychlou antidepresivní odpověď během hodin až dnů, vedlo k výzkumu zkoumajícímu nervové mechanismy produkující rychlý antidepresivní účinek a činí ketamin cenným nástrojem k identifikaci biomarkerů deprese a rizika recidivy. . Studium biomarkerů pro pochopení mechanistických účinků ketaminu může posloužit ke zlepšení nově vznikajících léčebných přístupů a poskytnout nové průlomy pro translaci jiných cílů léčiv.

Nedávno výzkumníci této studie začali nabízet off-label ketaminovou infuzní léčbu klinickým pacientům s depresí rezistentní na léčbu (TRD) a vyvinuli lokální léčebný protokol pro systematické klinické hodnocení, monitorování infuze a následné sledování. dobře přijímán a tolerován. Zastřešujícím cílem této studie je prozkoumat zobrazování, genovou expresi a biomarkery imunitního systému s cílem pomoci určit základní mechanismy a prediktory pro odpověď na léčbu a relaps u pacientů s MDD, kteří dostávají ketamin, a porovnat je se stejnými biomarkery získanými od pacientů, kteří dostávali ECT. Cílem výzkumníků je shromáždit data od vzorku 60 pacientů, kteří budou dostávat sériové infuze ketaminu, k nimž dochází 2-3krát týdně, dokud nedosáhnou remise nebo celkem 4 infuze. Ke studiu změn během nebo po léčbě ketaminem použijeme pokročilé skenování mozku, které nám umožní měřit strukturu, chemii a funkci mozku. Budeme také odebírat vzorky krve, abychom změřili změny v regulaci genů a zároveň odezvu imunitního systému. Pacienti budou také vyšetřeni na základní kognitivní funkce a náladu. Měření vzorku mozku a krve bude provedeno před infuzí ketaminu, 24 hodin po první infuzi, po 4. nebo poslední infuzi a při závěrečném kontrolním sezení přibližně 5 týdnů po léčbě ketaminem. Zahrnujeme také vzdálené hodnocení nálady po léčbě, abychom mohli účinněji sledovat relaps. Budeme tedy moci vidět, jak se změny v čase měření mozku a genové regulace nebo imunitní reakce vztahují ke zlepšení a relapsu depresivních symptomů.

Vyšetřovatelé se zaměří na následující cíle:

Cíl 1: Využít komplexní multimodální baterii pro magnetickou rezonanci (MRI) zahrnující a) jednovoxelovou protonovou magnetickou rezonanční spektroskopii (1HMRS), b) strukturální MRI (sMRI), c) arteriální spin-labeling (ASL), d) klidový stav funkční MRI (rs-fMRI) ae) difúzní MRI (dMRI) citlivé na různé aspekty plasticity mozku k izolaci neurobiologických markerů spojených s a prediktivními ketaminovou odpovědí a následným relapsem.

Hypotéza 1: Neuroplasticita v kortiko-limbické (prefrontální a přední cingulární kůra a hipokampus) a striatálních sítích, včetně změn v glutamátu a dalších mozkových metabolitech, v krevní perfuzi a ve strukturální a funkční konektivitě bude spojena s terapeutickou odpovědí na ketamin.

Cíl 2: Využít periferní krev k měření zánětlivých cytokinů a jejich solubilních receptorů dříve spojených s depresí nebo léčebným výsledkem pro vyšetření vztahů s ketaminovou odpovědí a následným relapsem.

Hypotéza 2: Ketaminem indukované zlepšení symptomů bude spojeno se změněnými koncentracemi prozánětlivých cytokinů, což indikuje modulaci systému imunitní odpovědi.

Cíl 3: Provést profilování transkriptomu pomocí vzorků periferní krve k identifikaci korelátů genové exprese ketaminové odpovědi.

Hypotéza 3: Profily genové exprese budou signalizovat biologické dráhy, které jsou základem terapeutické odpovědi na ketamin.

Popis výsledných opatření:

1. Klinický výsledek: Hamiltonova škála hodnocení deprese

2. Zobrazovací markery: Obrazová analýza bude zahrnovat jak standardní, tak zakázkový software pro analýzu obrazu a procesní toky pro měření změn neurochemie a strukturální a funkční plasticity a konektivity vyskytující se v průběhu času a v souvislosti s klinickou odpovědí. Konkrétně budou výsledná opatření zahrnovat:

   1. Strukturální zobrazování a měření konektivity: kombinované objemové a tvarové a difúzní metriky získané z dat sMRI a dMRI.
   2. Měření funkční konektivity: Kombinovaná měření funkčního zobrazení získaná z dat funkčního zobrazení v klidovém stavu
   3. Neurochemie: Metabolity mozku včetně glutamátu, cholinu a NAA.
   4. Genová exprese: Markery genové exprese získané z diferenciálních expresních analýz.

Analýzy: Obecné lineární smíšené modely a regresní analýzy budou použity ke stanovení změn v čase a ve spojení s klinickou odpovědí na zobrazovací markery. K identifikaci funkcí a cest spojených s identifikovanými transkripty bude použita analýza vážené genové koexpresní sítě (WGCNA) a analýza vynalézavých cest (IPA).