Биомаркеры быстродействующей терапии при большой депрессии

Растущее количество данных указывает на участие глутаматергической системы в патогенезе депрессии, и антагонисты рецепторов могут обеспечить новое поколение соединений для лечения БДР. В частности, обнаружение того, что антагонист NMDA, кетамин, вызывает быструю антидепрессивную реакцию в течение нескольких часов или дней, привело к исследованию нейронных механизмов, вызывающих быстрое антидепрессивное действие, и делает кетамин ценным инструментом для определения биомаркеров реакции на депрессию и риска рецидива. . Изучение биомаркеров для понимания механистического действия кетамина может помочь улучшить новые подходы к лечению и обеспечить новые прорывы для воздействия на другие лекарственные мишени.

В последнее время исследователи этого исследования начали предлагать инфузионную терапию кетамином вне зарегистрированных показаний клиническим пациентам с резистентной к терапии депрессией (ТРД) и разработали местный протокол лечения для систематической клинической оценки, инфузионного мониторинга и последующего наблюдения, который был хорошо воспринимается и переносится. Главной целью этого исследования является изучение биомаркеров визуализации, экспрессии генов и иммунной системы, чтобы помочь определить основные механизмы и предикторы ответа на лечение и рецидива у пациентов с БДР, получающих кетамин, и сравнить их с теми же биомаркерами, полученными от пациентов, получающих ЭСТ. Исследователи стремятся собрать данные по выборке из 60 пациентов, которые будут получать серийные инфузии кетамина 2-3 раза в неделю, пока не достигнут ремиссии или всего 4 инфузии. Чтобы изучить изменения во время или после лечения кетамином, мы будем использовать расширенное сканирование мозга, которое позволит нам измерить структуру, химический состав и функции мозга. Мы также будем собирать образцы крови для одновременного измерения изменений в регуляции генов и реакции иммунной системы. Пациентов также будут оценивать по основным когнитивным функциям и настроению. Измерения образцов мозга и крови будут проводиться перед инфузией кетамина, через 24 часа после первой инфузии, после 4-й или последней инфузии и на заключительном контрольном сеансе примерно через 5 недель после лечения кетамином. Мы также включаем удаленную оценку настроения после лечения, чтобы более эффективно отслеживать рецидивы. Таким образом, мы сможем увидеть, как изменения со временем в измерениях мозга и регуляции генов или иммунном ответе связаны с улучшением и рецидивом депрессивных симптомов.

Исследователи преследуют следующие цели:

Цель 1: Использовать комплексную батарею мультимодальной магнитно-резонансной томографии (МРТ), включая а) одновоксельную протонную магнитно-резонансную спектроскопию (1HMRS), b) структурную МРТ (sMRI), c) артериальную спиновую маркировку (ASL), d) состояние покоя функциональная МРТ (rs-fMRI) и e) диффузионная МРТ (dMRI), чувствительная к различным аспектам пластичности мозга, для выделения нейробиологических маркеров, связанных с реакцией на кетамин и последующим рецидивом, и прогнозирующих ее.

Гипотеза 1: Нейропластичность в корково-лимбической (префронтальной и передней поясной коре и гиппокампе) и стриарной сетях, включая изменения глутамата и других метаболитов головного мозга, в перфузии крови и в структурных и функциональных связях, будет связана с терапевтическим ответом на кетамин.

Цель 2: Использовать периферическую кровь для измерения воспалительных цитокинов и их растворимых рецепторов, ранее связанных с депрессией или результатами лечения, для изучения связи с реакцией на кетамин и последующим рецидивом.

Гипотеза 2: улучшение симптомов, вызванное кетамином, будет связано с изменением концентрации провоспалительных цитокинов, что указывает на модуляцию системы иммунного ответа.

Цель 3: Провести профилирование транскриптома с использованием образцов периферической крови для определения экспрессии генов, коррелятов ответа на кетамин.

Гипотеза 3: Профили экспрессии генов будут сигнализировать о биологических путях, лежащих в основе терапевтического ответа на кетамин.

Описание показателей результатов:

1. Клинический результат: Рейтинговая шкала депрессии Гамильтона

2. Маркеры изображений: анализ изображений будет включать как стандартное, так и специальное программное обеспечение для анализа изображений и потоки обработки для измерения изменений нейрохимии, а также структурной и функциональной пластичности и связности, происходящих во времени и связанных с клиническим ответом. В частности, показатели результатов будут включать:

   1. Структурная визуализация и меры связности: комбинированные объемные и метрики формы и диффузии, полученные из данных sMRI и dMRI.
   2. Показатели функциональной связности: комбинированные показатели функциональной визуализации, полученные из данных функциональной визуализации в состоянии покоя.
   3. Нейрохимия: метаболиты головного мозга, включая глутамат, холин и NAA.
   4. Экспрессия генов: маркеры экспрессии генов, полученные в результате анализа дифференциальной экспрессии.

Анализ: общие линейные смешанные модели и регрессионный анализ будут использоваться для определения изменений во времени и в связи с клиническим ответом на маркеры визуализации. Анализ взвешенной сети коэкспрессии генов (WGCNA) и анализ путей изобретательности (IPA) будут использоваться для определения функций и путей, связанных с идентифицированными транскриптами.