Biomarker schnell wirkender Therapien bei Major Depression

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass das glutamaterge System in die Pathogenese von Depressionen verwickelt ist, und Rezeptorantagonisten könnten eine neue Generation von Verbindungen für die MDD-Behandlung bereitstellen. Insbesondere die Erkenntnis, dass der NMDA-Antagonist Ketamin innerhalb von Stunden bis Tagen eine schnelle antidepressive Reaktion auslöst, hat zu Forschungsarbeiten geführt, die die neuronalen Mechanismen untersuchen, die eine schnelle antidepressive Wirkung hervorrufen, und macht Ketamin zu einem wertvollen Werkzeug, um Biomarker für die Reaktion auf Depressionen und das Rückfallrisiko zu identifizieren . Die Untersuchung von Biomarkern zum Verständnis der mechanistischen Wirkungen von Ketamin kann dazu dienen, neue Behandlungsansätze zu verbessern und neue Durchbrüche für die Translation anderer Arzneimittelziele zu liefern.

Vor kurzem haben die Prüfärzte dieser Studie damit begonnen, klinischen Patienten mit behandlungsresistenter Depression (TRD) eine Off-Label-Ketamin-Infusionsbehandlung anzubieten, und haben ein lokales Behandlungsprotokoll für eine systematische klinische Bewertung, Infusionsüberwachung und Nachsorge entwickelt gut angenommen und vertragen. Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Untersuchung von Bildgebung, Genexpression und Biomarkern des Immunsystems, um die zugrunde liegenden Mechanismen und Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung und Rückfälle bei MDD-Patienten, die Ketamin erhalten, zu bestimmen und diese mit denselben Biomarkern zu vergleichen, die von Patienten erhalten wurden, die ECT erhielten. Die Forscher zielen darauf ab, Daten von einer Stichprobe von 60 Patienten zu sammeln, die serielle Infusionen von Ketamin erhalten, die 2-3 Mal pro Woche erfolgen, bis sie eine Remission erreichen, oder insgesamt 4 Infusionen. Um Veränderungen während oder nach der Ketaminbehandlung zu untersuchen, werden wir fortschrittliche Gehirnscans verwenden, mit denen wir die Struktur, Chemie und Funktion des Gehirns messen können. Wir werden auch Blutproben entnehmen, um gleichzeitig Veränderungen in der Genregulation und der Reaktion des Immunsystems zu messen. Die Patienten werden auch auf grundlegende kognitive Funktionen und Stimmungen untersucht. Gehirn- und Blutprobenmessungen werden vor der Ketamininfusion, 24 Stunden nach der ersten Infusion, nach der 4. oder letzten Infusion und bei einer letzten Nachsorgesitzung etwa 5 Wochen nach der Ketaminbehandlung durchgeführt. Wir fügen auch eine Remote-Stimmungsbewertung nach der Behandlung hinzu, um einen Rückfall effizienter zu verfolgen. Wir werden daher in der Lage sein zu sehen, wie Veränderungen im Laufe der Zeit bei Gehirnmessungen und Genregulation oder Immunantwort mit Verbesserungen und Rückfällen bei depressiven Symptomen zusammenhängen.

Die Ermittler verfolgen folgende Ziele:

Ziel 1: Verwendung einer umfassenden multimodalen Magnetresonanztomographie (MRT)-Batterie, einschließlich a) Einzelvoxel-Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1HMRS), b) Struktur-MRT (sMRI), c) arterielle Spinmarkierung (ASL), d) Ruhezustand funktionelle MRT (rs-fMRI) und e) Diffusions-MRT (dMRI), die für verschiedene Aspekte der Hirnplastizität empfindlich sind, um neurobiologische Marker zu isolieren, die mit der Ketaminreaktion und dem anschließenden Rückfall verbunden sind und diese vorhersagen.

Hypothese 1: Neuroplastizität in kortiko-limbischen (präfrontaler und anteriorer cingulärer Kortex und Hippocampus) und striatalen Netzwerken, einschließlich Veränderungen in Glutamat und anderen Gehirnmetaboliten, in der Blutperfusion und in der strukturellen und funktionellen Konnektivität, wird mit der therapeutischen Reaktion auf Ketamin assoziiert sein.

Ziel 2: Verwendung von peripherem Blut zur Messung von entzündlichen Zytokinen und ihren löslichen Rezeptoren, die zuvor mit Depressionen oder Behandlungsergebnissen in Verbindung gebracht wurden, zur Untersuchung der Beziehungen mit der Ketaminreaktion und dem anschließenden Rückfall.

Hypothese 2: Eine Ketamin-induzierte Symptomverbesserung wird mit veränderten Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine einhergehen, um eine Modulation des Immunsystems anzuzeigen.

Ziel 3: Durchführung von Transkriptomprofilen unter Verwendung von peripheren Blutproben zur Identifizierung von Genexpressionskorrelaten der Ketaminantwort.

Hypothese 3: Genexpressionsprofile signalisieren biologische Wege, die der therapeutischen Reaktion auf Ketamin zugrunde liegen.

Beschreibung der Ergebnismaße:

1. Klinisches Ergebnis: Die Hamilton Depression Rating Scale

2. Bildmarker: Die Bildanalyse wird sowohl standardmäßige als auch benutzerdefinierte Bildanalysesoftware und Verarbeitungsströme umfassen, um Veränderungen der Neurochemie sowie der strukturellen und funktionellen Plastizität und Konnektivität zu messen, die im Laufe der Zeit und im Zusammenhang mit der klinischen Reaktion auftreten. Zu den Ergebnismessungen gehören insbesondere:

   1. Strukturelle Bildgebung und Konnektivitätsmaße: kombinierte volumetrische und Form- und Diffusionsmetriken aus sMRI- und dMRI-Daten.
   2. Funktionale Konnektivitätsmaße: Kombinierte funktionelle Bildgebungsmaße, die aus funktionellen Bildgebungsdaten im Ruhezustand erhalten werden
   3. Neurochemie: Gehirnmetaboliten einschließlich Glutamat, Cholin und NAA.
   4. Genexpression: Genexpressionsmarker, die aus differentiellen Expressionsanalysen erhalten wurden.

Analysen: Allgemeine lineare gemischte Modelle und Regressionsanalysen werden verwendet, um Veränderungen über die Zeit und in Verbindung mit dem klinischen Ansprechen auf bildgebende Marker zu bestimmen. Weighted Gene Coexpression Network Analysis (WGCNA) und Ingenuity Pathways Analysis (IPA) werden verwendet, um Funktionen und Signalwege zu identifizieren, die mit identifizierten Transkripten verbunden sind.