Biomarcadores de terapias de ação rápida na depressão maior

Evidências crescentes implicam o sistema glutamatérgico na patogênese da depressão, e os antagonistas dos receptores podem fornecer uma nova geração de compostos para o tratamento do TDM. Em particular, a descoberta de que o antagonista NMDA, cetamina, induz uma resposta antidepressiva rápida dentro de horas a dias levou a pesquisas que investigam os mecanismos neurais que produzem ação antidepressiva rápida e torna a cetamina uma ferramenta valiosa para identificar biomarcadores de resposta à depressão e de risco de recaída . O estudo de biomarcadores para entender as ações mecanísticas da cetamina pode servir para aprimorar as abordagens de tratamento emergentes e fornecer novos avanços para a tradução de outros alvos de drogas.

Recentemente, os investigadores deste estudo começaram a oferecer tratamento de infusão de cetamina off-label para pacientes clínicos com depressão resistente ao tratamento (TRD) e desenvolveram um protocolo de tratamento local para avaliação clínica sistemática, monitoramento de infusão e acompanhamento, que tem sido bem recebido e tolerado. O objetivo geral deste estudo é investigar imagens, expressão gênica e biomarcadores do sistema imunológico para ajudar a determinar os mecanismos subjacentes e preditores de resposta ao tratamento e recaída em pacientes MDD recebendo cetamina e compará-los com os mesmos biomarcadores obtidos de pacientes recebendo ECT. Os investigadores pretendem coletar dados de uma amostra de 60 pacientes que receberão infusões seriadas de cetamina, ocorrendo de 2 a 3 vezes por semana, até atingirem a remissão ou um total de 4 infusões. Para estudar as mudanças durante ou após o tratamento com cetamina, usaremos varreduras cerebrais avançadas que nos permitirão medir a estrutura, a química e a função do cérebro. Também coletaremos amostras de sangue para medir as mudanças na regulação genética e na resposta do sistema imunológico ao mesmo tempo. Os pacientes também serão avaliados quanto à função cognitiva básica e humor. Medições de amostras de cérebro e sangue ocorrerão antes da infusão de cetamina, 24 horas após a primeira infusão, após a 4ª ou última infusão e em uma sessão final de acompanhamento aproximadamente 5 semanas após o tratamento com cetamina. Também estamos incluindo avaliação remota do humor após o tratamento para rastrear recaídas com mais eficiência. Seremos, portanto, capazes de ver como as mudanças ao longo do tempo nas medições cerebrais e na regulação genética, ou na resposta imune, se relacionam com melhorias e recaídas nos sintomas depressivos.

Os investigadores abordarão os seguintes objetivos:

Objetivo 1: Usar uma bateria abrangente de ressonância magnética (MRI) multimodal, incluindo a) espectroscopia de ressonância magnética de prótons de voxel único (1HMRS), b) ressonância magnética estrutural (sMRI), c) rotulagem de spin arterial (ASL), d) estado de repouso ressonância magnética funcional (rs-fMRI) e e) ressonância magnética de difusão (dMRI) sensível a diferentes aspectos da plasticidade cerebral para isolar marcadores neurobiológicos ligados e preditivos da resposta à cetamina e subsequente recaída.

Hipótese 1: A neuroplasticidade nas redes cortico-límbica (córtex pré-frontal e cingulado anterior e hipocampo) e estriatal, incluindo alterações no glutamato e outros metabólitos cerebrais, na perfusão sanguínea e na conectividade estrutural e funcional se associará à resposta terapêutica à cetamina.

Objetivo 2: Usar o sangue periférico para medir as citocinas inflamatórias e seus receptores solúveis previamente associados à depressão ou resultado do tratamento para o exame das relações com a resposta à cetamina e subsequente recaída.

Hipótese 2: A melhora dos sintomas induzida pela cetamina se associará a concentrações alteradas de citocinas pró-inflamatórias para indicar a modulação do sistema de resposta imune.

Objetivo 3: Conduzir o perfil do transcriptoma usando amostras de sangue periférico para identificar correlatos de expressão gênica da resposta à cetamina.

Hipótese 3: Os perfis de expressão gênica sinalizarão as vias biológicas subjacentes à resposta terapêutica à cetamina.

Descrição das medidas de resultado:

1. Resultado clínico: Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton

2. Marcadores de imagem: A análise de imagem incorporará software de análise de imagem padrão e personalizado e fluxos de processamento para medir alterações neuroquímicas, plasticidade estrutural e funcional e conectividade ocorrendo ao longo do tempo e em resposta clínica associada. Especificamente, as medidas de resultado incluirão:

   1. Imagens estruturais e medidas de conectividade: métricas combinadas de volume e forma e difusão obtidas de dados de sMRI e dMRI.
   2. Medidas de conectividade funcional: Medidas de imagem funcional combinadas obtidas a partir de dados de imagem funcional em estado de repouso
   3. Neuroquímica: metabólitos cerebrais, incluindo glutamato, colina e NAA.
   4. Expressão gênica: Marcadores de expressão gênica obtidos a partir de análises de expressão diferencial.

Análises: Modelos lineares gerais mistos e análises de regressão serão usados ​​para determinar mudanças ao longo do tempo e em associação com a resposta clínica para marcadores de imagem. A análise da Rede de Coexpressão Genética Ponderada (WGCNA) e a análise Ingenuity Pathways (IPA) serão usadas para identificar as funções e vias associadas aos transcritos identificados.