Biomarcadores de las terapias de acción rápida en la depresión mayor

Cada vez hay más pruebas que implican al sistema glutamatérgico en la patogenia de la depresión, y los antagonistas de los receptores pueden proporcionar una nueva generación de compuestos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. En particular, el hallazgo de que el antagonista de NMDA, la ketamina, induce una respuesta antidepresiva rápida en cuestión de horas o días ha llevado a investigar los mecanismos neuronales que producen una acción antidepresiva rápida y convierte a la ketamina en una herramienta valiosa para identificar biomarcadores de respuesta a la depresión y de riesgo de recaída. . El estudio de biomarcadores para comprender las acciones mecánicas de la ketamina puede servir para mejorar los enfoques de tratamiento emergentes y proporcionar nuevos avances para la traducción de otros objetivos farmacológicos.

Recientemente, los investigadores de este ensayo han comenzado a ofrecer un tratamiento de infusión de ketamina no indicado en la etiqueta a pacientes clínicos con depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés) y han desarrollado un protocolo de tratamiento local para la evaluación clínica sistemática, el control de la infusión y el seguimiento, que ha sido bien recibido y tolerado. El objetivo general de este estudio es investigar imágenes, expresión génica y biomarcadores del sistema inmunitario para ayudar a determinar los mecanismos subyacentes y predictores de la respuesta al tratamiento y la recaída en pacientes con TDM que reciben ketamina y compararlos con los mismos biomarcadores obtenidos de pacientes que reciben TEC. Los investigadores pretenden recopilar datos de una muestra de 60 pacientes que recibirán infusiones seriadas de ketamina, 2 o 3 veces por semana, hasta que alcancen la remisión o un total de 4 infusiones. Para estudiar los cambios durante o después del tratamiento con ketamina, utilizaremos escáneres cerebrales avanzados que nos permitirán medir la estructura, la química y la función del cerebro. También recolectaremos muestras de sangre para medir los cambios en la regulación genética y la respuesta del sistema inmunológico al mismo tiempo. Los pacientes también serán evaluados para la función cognitiva básica y el estado de ánimo. Las mediciones de muestras de cerebro y sangre se realizarán antes de la infusión de ketamina, 24 horas después de la primera infusión, después de la cuarta o última infusión y en una sesión de seguimiento final aproximadamente 5 semanas después del tratamiento con ketamina. También incluimos una evaluación remota del estado de ánimo después del tratamiento para realizar un seguimiento más eficiente de las recaídas. Por lo tanto, podremos ver cómo los cambios a lo largo del tiempo en las mediciones cerebrales y la regulación genética, o la respuesta inmune, se relacionan con las mejoras y recaídas en los síntomas depresivos.

Los investigadores abordarán los siguientes objetivos:

Objetivo 1: utilizar una batería completa de imágenes de resonancia magnética (IRM) multimodal que incluya a) espectroscopia de resonancia magnética de protones de vóxel único (1HMRS), b) resonancia magnética estructural (sMRI), c) etiquetado de espín arterial (ASL), d) estado de reposo resonancia magnética funcional (rs-fMRI) y e) resonancia magnética de difusión (dMRI) sensible a diferentes aspectos de la plasticidad cerebral para aislar marcadores neurobiológicos vinculados y predictivos de la respuesta a la ketamina y la recaída posterior.

Hipótesis 1: La neuroplasticidad en las redes corticolímbica (corteza cingulada anterior y prefrontal e hipocampo) y del estriado, incluidos los cambios en el glutamato y otros metabolitos cerebrales, en la perfusión sanguínea y en la conectividad estructural y funcional, se asociará con la respuesta terapéutica a la ketamina.

Objetivo 2: utilizar sangre periférica para medir las citocinas inflamatorias y sus receptores solubles previamente vinculados con la depresión o el resultado del tratamiento para el examen de las relaciones con la respuesta a la ketamina y la recaída posterior.

Hipótesis 2: la mejora de los síntomas inducida por la ketamina se asociará con concentraciones alteradas de citocinas proinflamatorias para indicar la modulación del sistema de respuesta inmunitaria.

Objetivo 3: realizar perfiles de transcriptoma utilizando muestras de sangre periférica para identificar los correlatos de expresión génica de la respuesta a la ketamina.

Hipótesis 3: Los perfiles de expresión génica señalarán las vías biológicas que subyacen a la respuesta terapéutica a la ketamina.

Descripción de las medidas de resultado:

1. Resultado clínico: la escala de calificación de depresión de Hamilton

2. Marcadores de imágenes: el análisis de imágenes incorporará software de análisis de imágenes estándar y personalizado y flujos de procesamiento para medir los cambios neuroquímicos y la plasticidad estructural y funcional y la conectividad que ocurren a lo largo del tiempo y en asociación con la respuesta clínica. Específicamente, las medidas de resultado incluirán:

   1. Imágenes estructurales y medidas de conectividad: métricas volumétricas y de forma y difusión combinadas obtenidas de datos de sMRI y dMRI.
   2. Medidas de conectividad funcional: medidas de imágenes funcionales combinadas obtenidas a partir de datos de imágenes funcionales en estado de reposo
   3. Neuroquímica: metabolitos cerebrales que incluyen glutamato, colina y NAA.
   4. Expresión génica: Marcadores de expresión génica obtenidos a partir de análisis de expresión diferencial.

Análisis: Se utilizarán modelos mixtos lineales generales y análisis de regresión para determinar los cambios a lo largo del tiempo y en asociación con la respuesta clínica para los marcadores de imágenes. Se utilizarán el análisis de red ponderada de coexpresión de genes (WGCNA) y el análisis de vías de ingenio (IPA) para identificar funciones y vías asociadas con transcripciones identificadas.