Biomarkörer för snabbverkande terapier vid allvarlig depression

Växande bevis involverar det glutamaterga systemet i patogenesen av depression, och receptorantagonister kan ge en ny generation av föreningar för MDD-behandling. I synnerhet upptäckten att NMDA-antagonisten, ketamin, inducerar ett snabbt antidepressivt svar inom timmar till dagar har lett till forskning som undersöker de neurala mekanismerna som producerar snabb antidepressiv verkan och gör ketamin till ett värdefullt verktyg för att identifiera biomarkörer för depressionssvar och risk för återfall. . Studiet av biomarkörer för att förstå de mekanistiska verkningarna av ketamin kan tjäna till att förbättra framväxande behandlingsmetoder och ge nya genombrott för översättning av andra läkemedelsmål.

Nyligen har utredarna av denna studie börjat erbjuda off-label ketamininfusionsbehandling till kliniska patienter med behandlingsresistent depression (TRD) och har utvecklat ett lokalt behandlingsprotokoll för systematisk klinisk bedömning, infusionsövervakning och uppföljning, vilket har varit väl mottagen och tolererad. Det övergripande målet för denna studie är att undersöka avbildning, genuttryck och immunsystembiomarkörer för att hjälpa till att bestämma de underliggande mekanismerna och prediktorerna för behandlingssvar och återfall hos MDD-patienter som får ketamin och att jämföra dessa med samma biomarkörer som erhållits från patienter som får ECT. Utredarna strävar efter att samla in data från ett urval av 60 patienter som kommer att få serieinfusioner av ketamin, som sker 2-3 gånger i veckan, tills de uppnår remission eller totalt 4 infusioner. För att studera förändringar under eller efter ketaminbehandling kommer vi att använda avancerade hjärnskanningar som gör att vi kan mäta hjärnans struktur, kemi och funktion. Vi kommer också att samla in blodprover för att samtidigt mäta förändringar i genreglering och immunförsvar. Patienterna kommer också att bedömas för grundläggande kognitiv funktion och humör. Hjärn- och blodprovsmätningar kommer att ske före ketamininfusion, 24 timmar efter den första infusionen, efter den 4:e eller sista infusionen och vid en sista uppföljningssession cirka 5 veckor efter ketaminbehandling. Vi inkluderar även distansbedömning av humör efter behandling för att mer effektivt kunna spåra återfall. Vi kommer därför att kunna se hur förändringar över tid i hjärnmätningar och genreglering, eller immunsvar relaterar till förbättringar och återfall av depressiva symtom.

Utredarna kommer att ta itu med följande syften:

Syfte 1: Att använda ett omfattande multimodalt magnetisk resonanstomografi (MRI) batteri inklusive a) enkelvoxel proton magnetisk resonansspektroskopi (1HMRS), b) strukturell MRT (sMRI), c) arteriell spin-märkning (ASL), d) vilotillstånd funktionell MRT (rs-fMRI) och e) diffusions-MRI (dMRI) känslig för olika aspekter av hjärnans plasticitet för att isolera neurobiologiska markörer kopplade till och förutsägande av ketaminsvar och efterföljande återfall.

Hypotes 1: Neuroplasticitet i kortiko-limbiska (prefrontala och främre cingulära cortex och hippocampus) och striatala nätverk, inklusive förändringar i glutamat och andra hjärnmetaboliter, i blodperfusion och i strukturell och funktionell anslutning kommer att associeras med terapeutiskt svar på ketamin.

Syfte 2: Att använda perifert blod för att mäta inflammatoriska cytokiner och deras lösliga receptorer som tidigare kopplats till depression eller behandlingsresultat för undersökning av samband med ketaminsvar och efterföljande återfall.

Hypotes 2: Ketamin-inducerad symtomförbättring kommer att associeras med förändrade koncentrationer av proinflammatoriska cytokiner för att indikera modulering av immunsvarssystemet.

Syfte 3: Att utföra transkriptomprofilering med hjälp av perifera blodprover för att identifiera genuttryckskorrelat av ketaminsvar.

Hypotes 3: Genuttrycksprofiler kommer att signalera biologiska vägar som ligger bakom terapeutiskt svar på ketamin.

Beskrivning av utfallsmått:

1. Kliniskt resultat: Hamilton Depression Rating Scale

2. Avbildningsmarkörer: Bildanalys kommer att inkludera både standard och anpassad bildanalysmjukvara och bearbetningsströmmar för att mäta förändringar i neurokemi, och strukturell och funktionell plasticitet och anslutning som sker över tid och i samband med klinisk respons. Specifikt kommer resultatmått att omfatta:

   1. Strukturell avbildning och anslutningsmått: kombinerade volymetriska och form- och diffusionsmått erhållna från sMRI- och dMRI-data.
   2. Funktionella anslutningsmått: Kombinerade funktionella bildåtergivningsmått erhållna från funktionella bilddata i vilotillstånd
   3. Neurokemi: Hjärnmetaboliter inklusive glutamat, kolin och NAA.
   4. Genuttryck: Genuttrycksmarkörer erhållna från differentiella uttrycksanalyser.

Analyser: Allmänna linjära blandade modeller och regressionsanalyser kommer att användas för att bestämma förändringar över tid och i samband med klinisk respons för avbildningsmarkörer. Weighted Gene Coexpression Network-analys (WGCNA) och Ingenuity Pathways-analys (IPA) kommer att användas för att identifiera funktioner och vägar associerade med identifierade transkript.