Biomarcatori di terapie ad azione rapida nella depressione maggiore

Prove crescenti implicano il sistema glutammatergico nella patogenesi della depressione e gli antagonisti dei recettori possono fornire una nuova generazione di composti per il trattamento della MDD. In particolare, la scoperta che l'antagonista NMDA, la ketamina, induce una rapida risposta antidepressiva in poche ore o giorni ha portato alla ricerca che studia i meccanismi neurali che producono una rapida azione antidepressiva e rende la ketamina uno strumento prezioso per identificare i biomarcatori della risposta alla depressione e del rischio di ricaduta . Lo studio dei biomarcatori per comprendere le azioni meccanicistiche della ketamina può servire a migliorare gli approcci terapeutici emergenti e fornire nuove scoperte per la traduzione di altri bersagli farmacologici.

Recentemente, i ricercatori di questo studio hanno iniziato a offrire un trattamento di infusione di ketamina off-label a pazienti clinici con depressione resistente al trattamento (TRD) e hanno sviluppato un protocollo di trattamento locale per la valutazione clinica sistematica, il monitoraggio dell'infusione e il follow-up, che è stato ben accolto e tollerato. L'obiettivo generale di questo studio è indagare l'imaging, l'espressione genica e i biomarcatori del sistema immunitario per aiutare a determinare i meccanismi e i predittori sottostanti per la risposta al trattamento e la ricaduta nei pazienti affetti da MDD che ricevono ketamina e confrontarli con gli stessi biomarcatori ottenuti dai pazienti che ricevono ECT. Gli investigatori mirano a raccogliere dati da un campione di 60 pazienti che riceveranno infusioni seriali di ketamina, che si verificano 2-3 volte a settimana, fino a raggiungere la remissione o un totale di 4 infusioni. Per studiare i cambiamenti durante o dopo il trattamento con ketamina, utilizzeremo scansioni cerebrali avanzate che ci consentiranno di misurare la struttura, la chimica e la funzione del cervello. Raccoglieremo anche campioni di sangue per misurare contemporaneamente i cambiamenti nella regolazione genica e nella risposta del sistema immunitario. I pazienti saranno anche valutati per la funzione cognitiva di base e l'umore. Le misurazioni del cervello e del campione di sangue verranno effettuate prima dell'infusione di ketamina, 24 ore dopo la prima infusione, dopo la 4a o l'ultima infusione e in una sessione di follow-up finale circa 5 settimane dopo il trattamento con ketamina. Stiamo anche includendo la valutazione remota dell'umore dopo il trattamento per monitorare in modo più efficiente le ricadute. Saremo quindi in grado di vedere come i cambiamenti nel tempo nelle misurazioni cerebrali e nella regolazione genica, o nella risposta immunitaria, si correlino ai miglioramenti e alle ricadute dei sintomi depressivi.

Gli investigatori perseguiranno i seguenti obiettivi:

Obiettivo 1: utilizzare una batteria completa di risonanza magnetica multimodale (MRI) che includa a) spettroscopia di risonanza magnetica protonica a singolo voxel (1HMRS), b) risonanza magnetica strutturale (sMRI), c) marcatura di spin arteriosa (ASL), d) stato di riposo risonanza magnetica funzionale (rs-fMRI) ed e) diffusione MRI (dMRI) sensibile a diversi aspetti della plasticità cerebrale per isolare marcatori neurobiologici collegati e predittivi della risposta alla ketamina e della successiva ricaduta.

Ipotesi 1: la neuroplasticità nelle reti cortico-limbiche (corteccia cingolata prefrontale e anteriore e ippocampo) e striatale, compresi i cambiamenti nel glutammato e in altri metaboliti cerebrali, nella perfusione sanguigna e nella connettività strutturale e funzionale si assocerà alla risposta terapeutica alla ketamina.

Obiettivo 2: utilizzare il sangue periferico per misurare le citochine infiammatorie e i loro recettori solubili precedentemente collegati alla depressione o all'esito del trattamento per l'esame delle relazioni con la risposta alla ketamina e la successiva ricaduta.

Ipotesi 2: il miglioramento dei sintomi indotto dalla ketamina si assocerà a concentrazioni alterate di citochine proinfiammatorie per indicare la modulazione del sistema di risposta immunitaria.

Obiettivo 3: Condurre il profilo del trascrittoma utilizzando campioni di sangue periferico per identificare i correlati di espressione genica della risposta alla ketamina.

Ipotesi 3: i profili di espressione genica segnaleranno i percorsi biologici alla base della risposta terapeutica alla ketamina.

Descrizione delle misure di esito:

1. Risultato clinico: The Hamilton Depression Rating Scale

2. Marcatori di immagini: l'analisi delle immagini incorporerà software di analisi delle immagini standard e personalizzati e flussi di elaborazione per misurare i cambiamenti neurochimici, la plasticità strutturale e funzionale e la connettività che si verificano nel tempo e in associazione alla risposta clinica. In particolare, le misure di risultato includeranno:

   1. Imaging strutturale e misure di connettività: metriche volumetriche e di forma e diffusione combinate ottenute da dati sMRI e dMRI.
   2. Misure di connettività funzionale: misure combinate di imaging funzionale ottenute da dati di imaging funzionale in stato di riposo
   3. Neurochimica: metaboliti cerebrali tra cui glutammato, colina e NAA.
   4. Espressione genica: marcatori di espressione genica ottenuti da analisi di espressione differenziale.

Analisi: verranno utilizzati modelli misti lineari generali e analisi di regressione per determinare i cambiamenti nel tempo e in associazione con la risposta clinica per i marcatori di imaging. L'analisi Weighted Gene Coexpression Network (WGCNA) e l'analisi Ingenuity Pathways (IPA) saranno utilizzate per identificare le funzioni ei percorsi associati ai trascritti identificati.