Biomarkører for hurtigvirkende terapier ved alvorlig depresjon

Økende bevis impliserer det glutamatergiske systemet i patogenesen av depresjon, og reseptorantagonister kan gi en ny generasjon forbindelser for MDD-behandling. Spesielt funnet at NMDA-antagonisten, ketamin, induserer en rask antidepressiv respons i løpet av timer til dager har ført til forskning som undersøker nevrale mekanismer som produserer rask antidepressiv virkning og gjør ketamin til et verdifullt verktøy for å identifisere biomarkører for depresjonsrespons og risiko for tilbakefall. . Studiet av biomarkører for å forstå de mekanistiske virkningene til ketamin kan tjene til å forbedre nye behandlingsmetoder og gi nye gjennombrudd for oversettelse av andre medikamentmål.

Nylig har etterforskerne av denne studien begynt å tilby off-label ketamininfusjonsbehandling til kliniske pasienter med behandlingsresistent depresjon (TRD) og har utviklet en lokal behandlingsprotokoll for systematisk klinisk vurdering, infusjonsovervåking og oppfølging, som har vært godt mottatt og tolerert. Det overordnede målet med denne studien er å undersøke bildediagnostikk, genuttrykk og immunsystembiomarkører for å hjelpe til med å bestemme de underliggende mekanismene og prediktorene for behandlingsrespons og tilbakefall hos MDD-pasienter som får ketamin og å sammenligne disse med de samme biomarkørene oppnådd fra pasienter som får ECT. Etterforskerne tar sikte på å samle inn data fra et utvalg på 60 pasienter som vil motta serieinfusjoner av ketamin, som skjer 2-3 ganger i uken, til de oppnår remisjon eller totalt 4 infusjoner. For å studere endringer under eller etter ketaminbehandling vil vi bruke avanserte hjerneskanninger som lar oss måle hjernestruktur, kjemi og funksjon. Vi vil også samle inn blodprøver for å måle endringer i genregulering og immunsystemrespons på samme tid. Pasienter vil også bli vurdert for grunnleggende kognitiv funksjon og humør. Hjerne- og blodprøvemålinger vil skje før ketamininfusjon, 24 timer etter første infusjon, etter 4. eller siste infusjon, og ved en siste oppfølgingsøkt ca. 5 uker etter ketaminbehandling. Vi inkluderer også ekstern stemningsvurdering etter behandling for mer effektivt å spore tilbakefall. Vi vil derfor kunne se hvordan endringer over tid i hjernemålinger og genregulering, eller immunrespons relaterer seg til forbedringer og tilbakefall ved depressive symptomer.

Etterforskerne vil ta for seg følgende mål:

Mål 1: Å bruke et omfattende multimodalt magnetisk resonansavbildning (MRI) batteri inkludert a) enkeltvoxel proton magnetisk resonansspektroskopi (1HMRS), b) strukturell MR (sMRI), c) arteriell spinn-merking (ASL), d) hviletilstand funksjonell MR (rs-fMRI) og e) diffusjons-MR (dMRI) følsom for forskjellige aspekter av hjerneplastisitet for å isolere nevrobiologiske markører knyttet til og prediktive for ketaminrespons og påfølgende tilbakefall.

Hypotese 1: Nevroplastisitet i cortico-limbic (prefrontal og anterior cingulate cortex og hippocampus) og striatale nettverk, inkludert endringer i glutamat og andre hjernemetabolitter, i blodperfusjon og i strukturell og funksjonell tilkobling vil assosieres med terapeutisk respons på ketamin.

Mål 2: Å bruke perifert blod til å måle inflammatoriske cytokiner og deres løselige reseptorer som tidligere var knyttet til depresjon eller behandlingsresultat for undersøkelse av sammenhenger med ketaminrespons og påfølgende tilbakefall.

Hypotese 2: Ketamin-indusert symptomforbedring vil assosieres med endrede konsentrasjoner av proinflammatoriske cytokiner for å indikere modulering av immunresponssystemet.

Mål 3: Å utføre transkriptomprofilering ved å bruke perifere blodprøver for å identifisere genuttrykkskorrelater av ketaminrespons.

Hypotese 3: Genekspresjonsprofiler vil signalisere biologiske veier som ligger til grunn for terapeutisk respons på ketamin.

Beskrivelse av resultatmål:

1. Klinisk utfall: Hamilton Depression Rating Scale

2. Bildemarkører: Bildeanalyse vil inkludere både standard og tilpasset bildeanalyseprogramvare og prosesseringsstrømmer for å måle endringer i nevrokjemi, og strukturell og funksjonell plastisitet og tilkobling som forekommer over tid og i assosiasjonsklinisk respons. Konkret vil resultatmål omfatte:

   1. Strukturell avbildning og tilkoblingsmål: kombinerte volumetriske og form- og diffusjonsmålinger hentet fra sMRI- og dMRI-data.
   2. Funksjonelle tilkoblingsmål: Kombinerte funksjonelle avbildningsmål oppnådd fra funksjonelle bildedata i hviletilstand
   3. Nevrokjemi: Hjernemetabolitter inkludert glutamat, kolin og NAA.
   4. Genekspresjon: Genekspresjonsmarkører hentet fra differensielle ekspresjonsanalyser.

Analyser: Generelle lineære blandede modeller og regresjonsanalyser vil bli brukt for å bestemme endringer over tid og i assosiasjon med klinisk respons for avbildningsmarkører. Weighted Gene Coexpression Network-analyse (WGCNA) og Ingenuity Pathways-analyse (IPA) vil bli brukt til å identifisere funksjoner og veier knyttet til identifiserte transkripsjoner.