A gyors hatású terápiák biomarkerei súlyos depresszióban

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a glutamáterg rendszer szerepet játszik a depresszió patogenezisében, és a receptor antagonisták új generációs vegyületeket biztosíthatnak az MDD kezelésére. Az a felfedezés, hogy az NMDA antagonista, a ketamin, órákon-napokon belül gyors antidepresszáns választ vált ki, olyan kutatásokhoz vezetett, amelyek a gyors antidepresszáns hatást kiváltó idegi mechanizmusokat vizsgálják, és a ketamint értékes eszközzé teszi a depressziós válasz biomarkereinek és a visszaesés kockázatának azonosítására. . A ketamin mechanikus hatásainak megértését célzó biomarkerek tanulmányozása elősegítheti a kialakulóban lévő kezelési megközelítéseket, és új áttöréseket biztosíthat más gyógyszercélpontok fordításában.

A közelmúltban ennek a vizsgálatnak a vizsgálói elkezdtek off-label ketamin infúziós kezelést ajánlani a kezelésre rezisztens depresszióban (TRD) szenvedő klinikai betegek számára, és kidolgoztak egy helyi kezelési protokollt a szisztematikus klinikai értékeléshez, az infúziós monitorozáshoz és a nyomon követéshez. jól fogadják és tolerálják. A tanulmány átfogó célja a képalkotás, a génexpresszió és az immunrendszer biomarkereinek vizsgálata, hogy segítsen meghatározni a kezelésre adott válasz és a relapszus mögött meghúzódó mechanizmusokat és előrejelzőket ketamint kapó MDD-betegeknél, és összehasonlítani ezeket ugyanazokkal a biomarkerekkel, amelyeket ECT-ben részesülő betegektől kaptak. A kutatók célja, hogy adatokat gyűjtsenek egy 60 betegből álló mintából, akik hetente 2-3 alkalommal sorozatos ketamin infúziót kapnak, amíg el nem érik a remissziót, vagy összesen 4 infúziót. A ketamin-kezelés alatt vagy azt követően bekövetkező változások tanulmányozásához fejlett agyi szkenneléseket használunk, amelyek lehetővé teszik az agy szerkezetének, kémiájának és működésének mérését. Vérmintákat is gyűjtünk a génszabályozás változásainak és az immunrendszer válaszának egyidejű mérésére. A betegek alapvető kognitív funkcióit és hangulatát is felmérik. Az agy- és vérminta mérésére a ketamin infúzió előtt, 24 órával az első infúzió után, a 4. vagy az utolsó infúzió után, valamint a ketamin-kezelés után körülbelül 5 héttel egy utolsó követési ülésen kerül sor. A relapszusok hatékonyabb nyomon követése érdekében a kezelés után távoli hangulatértékelést is alkalmazunk. Így látni fogjuk, hogy az agymérésekben és a génszabályozásban vagy az immunválaszban bekövetkező idők során bekövetkező változások hogyan kapcsolódnak a depressziós tünetek javulásához és visszaeséséhez.

A nyomozók a következő célokat tűzik ki célul:

1. cél: Egy átfogó multimodális mágneses rezonancia képalkotó (MRI) akkumulátor alkalmazása, beleértve a) egy voxel proton mágneses rezonancia spektroszkópiát (1HMRS), b) szerkezeti MRI-t (sMRI), c) artériás spin-címkézést (ASL), d) nyugalmi állapotot. funkcionális MRI (rs-fMRI) és e) diffúziós MRI (dMRI), amely érzékeny az agy plaszticitásának különböző aspektusaira, hogy izolálják a ketaminválaszhoz kapcsolódó és előrejelző neurobiológiai markereket, valamint az azt követő visszaesést.

1. hipotézis: A cortico-limbicus (prefrontális és elülső cinguláris kéreg és hippokampusz) és a striatális hálózatok neuroplaszticitása, beleértve a glutamát és más agyi metabolitok változásait, a vérperfúzióban, valamint a szerkezeti és funkcionális kapcsolódásban, összefüggésbe hozható a ketaminra adott terápiás válasszal.

2. cél: Perifériás vér felhasználása gyulladásos citokinek és oldható receptoraik mérésére, amelyek korábban depresszióval vagy kezelési eredménnyel kapcsolódtak, a ketaminválasz és az azt követő visszaesés összefüggéseinek vizsgálatára.

2. hipotézis: A ketamin által kiváltott tünetek javulása a proinflammatorikus citokinek megváltozott koncentrációjával társul, jelezve az immunválasz-rendszer modulációját.

3. cél: Transzkriptom profilalkotás perifériás vérminták felhasználásával a ketamin válasz génexpressziós korrelációinak azonosítására.

3. hipotézis: A génexpressziós profilok jelzik a ketaminra adott terápiás válasz mögött meghúzódó biológiai útvonalakat.

Az eredménymutatók leírása:

1. Klinikai eredmény: A Hamilton Depresszió Értékelő Skála

2. Képalkotó markerek: A képelemzés szabványos és egyedi képelemző szoftvert és feldolgozó adatfolyamot is magában foglal majd a neurokémiai változások, valamint a szerkezeti és funkcionális plaszticitás és összekapcsolhatóság mérésére az időben és a társult klinikai válaszban. Konkrétan az eredménymutatók a következőket foglalják magukban:

   1. Strukturális képalkotás és kapcsolódási mérések: sMRI és dMRI adatokból nyert kombinált térfogati és alaki és diffúziós metrikák.
   2. Funkcionális kapcsolódási mérések: A nyugalmi állapot funkcionális képalkotási adataiból nyert kombinált funkcionális képalkotási mérések
   3. Neurokémia: agyi metabolitok, beleértve a glutamátot, kolint és NAA-t.
   4. Génexpresszió: Különböző expressziós elemzésekből nyert génexpressziós markerek.

Elemzések: Általános lineáris vegyes modelleket és regressziós elemzéseket használnak az időbeli változások meghatározására, valamint a képalkotó markerekre adott klinikai válaszreakcióval összefüggésben. A súlyozott génkoexpressziós hálózat elemzését (WGCNA) és az ingenuity pathways elemzést (IPA) fogják használni az azonosított átiratokhoz kapcsolódó funkciók és útvonalak azonosítására.