Biomarkører for hurtigvirkende terapier ved svær depression

Voksende beviser implicerer det glutamaterge system i patogenesen af ​​depression, og receptorantagonister kan give en ny generation af forbindelser til MDD-behandling. Især har opdagelsen af, at NMDA-antagonisten, ketamin, inducerer en hurtig antidepressiv reaktion inden for timer til dage ført til forskning, der undersøger de neurale mekanismer, der producerer hurtig antidepressiv virkning og gør ketamin til et værdifuldt værktøj til at identificere biomarkører for depressionsrespons og risiko for tilbagefald. . Studiet af biomarkører til at forstå de mekanistiske virkninger af ketamin kan tjene til at forbedre nye behandlingsmetoder og give nye gennembrud til oversættelse af andre lægemiddelmål.

For nylig er efterforskerne af dette forsøg begyndt at tilbyde off-label ketamininfusionsbehandling til kliniske patienter med behandlingsresistent depression (TRD) og har udviklet en lokal behandlingsprotokol til systematisk klinisk vurdering, infusionsmonitorering og opfølgning, som har været godt modtaget og tolereret. Det overordnede mål for denne undersøgelse er at undersøge billeddannelse, genekspression og immunsystems biomarkører for at hjælpe med at bestemme de underliggende mekanismer og forudsigelser for behandlingsrespons og tilbagefald hos MDD-patienter, der modtager ketamin, og at sammenligne disse med de samme biomarkører, der opnås fra patienter, der modtager ECT. Efterforskerne sigter mod at indsamle data fra en prøve på 60 patienter, som vil modtage serielle infusioner af ketamin, som finder sted 2-3 gange om ugen, indtil de opnår remission eller i alt 4 infusioner. For at studere ændringer under eller efter ketaminbehandling vil vi bruge avancerede hjernescanninger, der vil give os mulighed for at måle hjernestruktur, kemi og funktion. Vi vil også indsamle blodprøver for at måle ændringer i genregulering og immunsystemets respons på samme tid. Patienterne vil også blive vurderet for grundlæggende kognitiv funktion og humør. Hjerne- og blodprøvemålinger vil finde sted før ketamininfusion, 24 timer efter den første infusion, efter 4. eller sidste infusion og ved en sidste opfølgning ca. 5 uger efter ketaminbehandling. Vi inkluderer også fjernvurdering af humør efter behandling for mere effektivt at spore tilbagefald. Vi vil derfor kunne se, hvordan ændringer over tid i hjernemålinger og genregulering eller immunrespons relaterer sig til forbedringer og tilbagefald af depressive symptomer.

Efterforskerne vil tage fat på følgende mål:

Formål 1: At bruge et omfattende multimodalt magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) batteri inklusive a) enkelt voxel proton magnetisk resonansspektroskopi (1HMRS), b) strukturel MRI (sMRI), c) arteriel spin-mærkning (ASL), d) hviletilstand funktionel MRI (rs-fMRI) og e) diffusions-MRI (dMRI) følsom over for forskellige aspekter af hjernens plasticitet for at isolere neurobiologiske markører forbundet med og forudsigelige for ketaminrespons og efterfølgende tilbagefald.

Hypotese 1: Neuroplasticitet i cortico-limbiske (præfrontale og anterior cingulate cortex og hippocampus) og striatale netværk, herunder ændringer i glutamat og andre hjernemetabolitter, i blodperfusion og i strukturel og funktionel forbindelse vil associere med terapeutisk respons på ketamin.

Mål 2: At bruge perifert blod til at måle inflammatoriske cytokiner og deres opløselige receptorer, der tidligere var forbundet med depression eller behandlingsresultat til undersøgelse af sammenhænge med ketaminrespons og efterfølgende tilbagefald.

Hypotese 2: Ketamin-induceret symptomforbedring vil associere med ændrede koncentrationer af proinflammatoriske cytokiner for at indikere modulering af immunresponssystemet.

Formål 3: At udføre transkriptomprofilering ved hjælp af perifere blodprøver til at identificere genekspressionskorrelater af ketaminrespons.

Hypotese 3: Genekspressionsprofiler vil signalere biologiske veje, der ligger til grund for terapeutisk respons på ketamin.

Beskrivelse af resultatmål:

1. Klinisk resultat: Hamilton Depression Rating Scale

2. Billeddannelsesmarkører: Billedanalyse vil inkorporere både standard og brugerdefineret billedanalysesoftware og processeringsstrømme for at måle ændringer i neurokemi og strukturel og funktionel plasticitet og forbindelse, der forekommer på tværs af tid og i forbindelse med klinisk respons. Konkret vil resultatmål omfatte:

   1. Strukturelle billeddannelses- og forbindelsesmålinger: kombinerede volumetriske og form- og diffusionsmålinger opnået fra sMRI- og dMRI-data.
   2. Funktionelle tilslutningsmål: Kombinerede funktionelle billeddannelsesmålinger opnået fra funktionelle billeddannelsesdata i hviletilstand
   3. Neurokemi: Hjernemetabolitter inklusive glutamat, cholin og NAA.
   4. Genekspression: Genekspressionsmarkører opnået fra differentielle ekspressionsanalyser.

Analyser: Generelle lineære blandede modeller og regressionsanalyser vil blive brugt til at bestemme ændringer over tid og i forbindelse med klinisk respons for billeddannende markører. Weighted Gene Coexpression Network-analyse (WGCNA) og Ingenuity Pathways-analyse (IPA) vil blive brugt til at identificere funktioner og veje forbundet med identificerede transkripter.