Une étude de phase I / IB de MEK162, un inhibiteur du MEK, en combinaison avec le carboplatine et le pemetrexe chez les patients atteints de carcinome non squameux du poumon (MEK162)

Critères d'inclusion:

• Les sujets éligibles à l'inscription à l'étude doivent répondre à tous les critères suivants:
• Les patients atteints de carcinome négatif de type sauvage EGFR de type sauvage EGFR, ALK-REARRANGEMENT du poumon. Les patients atteints de carcinome neuroendocrine, de carcinome mélangé petit et non à petites cellules ou de carcinome épidermoïde ne sont pas éligibles.
• Tissu disponible pour l'analyse de l'état de la mutation KRAS.
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique (stade IIIB incurable / stade IV).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable cliniquement et / ou radiographiquement documentée. Au moins un site de maladie doit être unidimensionnellement mesurable par RECIST v1.1 comme suit (Eisenhauer et al.):

CT-scan, examen physique ≥10 mm ray-radiographie ≥20 mm ganglion lymphatique à axe court ≥15 mm

• Toutes les études de radiologie doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'enregistrement (35 jours si négatives).
• Les lésions dans les zones précédemment irradiées ne devraient pas être sélectionnées à moins qu'il existe des preuves claires de progression dans de telles lésions.
• Les patients n'ont peut-être reçu aucun traitement systémique préalable pour les CBNPC métastatiques. Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant ou une chimioradiation pour la maladie de stade III devraient avoir terminé ce ≥ 12 mois avant l'inscription des études.
• Les patients atteints de métastases SNC stables sont autorisés si la stabilité de la maladie est documentée avec l'imagerie ≥ 28 jours après la fin du traitement, sont et hors des corticostéroïdes au jour 1 du traitement à l'étude.
• Les patients peuvent avoir eu une tumeur maligne préalable si elles sont définitivement traitées et / ou, de l'avis de l'enquêteur, la seule tumeille maligne active est le CBNPC. Les patients atteints d'histologie mixte de cancer du poumon à petites cellules sont exclus. Les patients qui ont reçu une radiothérapie à> 30% de la moelle osseuse sont exclus. Consultez PI si vous ne savez pas si les seconds tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus.
• Chez les patients traités pour une autre malignité, toutes les toxicités antérieures liées au traitement doivent être CTCAE v4.0 ≤ grade 1 (à l'exception de l'alopécie) au moment de l'inscription.
• Capable d'avaler et de conserver les médicaments oraux et n'a pas d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives qui peuvent altérer l'absorption telle que le syndrome de la malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont inhibiteurs ou inducteurs de CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 et / ou UGT1A1 et UGT1A9 sont éligibles mais ces médicaments doivent être utilisés avec prudence (annexe C).

Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance ≤1
• Paramètres adéquats d'organes et de laboratoires, définis ci-dessous.
• Exigences de laboratoire - dans les 7 jours précédant l'inscription:

Hématologie: granulocytes absolus ≥ 1,5 × 109 / L Platelets ≥100 × 109 / L Biochimie: bilirubine ≤1,25 × limite supérieure institutionnelle de l'AST normal (SGOT) ≤2,5 × Limite supérieure institutionnelle de la normale / alt (SGPT) ou ≤5 × institution supérieure Institutional Limite supérieure de la présence de la présence de LIVER Metastes ou ≤5 × institution

Plainte de créatinine ≥45 ml / min / 1,73 M2

-Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé sur la base des détails ci-dessous:

• L'absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique entrave potentiellement la conformité au protocole d'étude et au calendrier de suivi; Ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'enregistrement dans l'essai
• Avant l'enregistrement / randomisation des patients, un consentement éclairé écrit doit être donné selon l'ICH / GCP et les réglementations nationales / locales.

Critères d'exclusion:

• Antécédents ou preuves actuelles / risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (RSE):

  • Antécédents de RVO ou de RSE, ou facteurs prédisposants au RVO ou au RSE (par exemple, glaucome incontrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique incontrôlée telle que l'hypertension, le diabète sucré ou les antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes d'hypercoagulabilité). Les patients présentant une thrombose veineuse profonde antérieure ou une embolie pulmonaire sont autorisés.
  • Pathologie rétinienne visible évaluée par un examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de RVO ou de RSE tel que:
• Preuve de passages à disque optique
• Preuve de nouveaux défauts de champ visuel sur la périmétrie automatisée
• Pression intraoculaire> 21 mmhg tel que mesuré par tonographie
• Toute exception médicale préexistante grave et / ou instable (en dehors d'une exception de tumeau maligne), un trouble psychiatrique ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité des sujets, obtenir un consentement éclairé ou un consentement aux procédures d'étude, de l'avis du PI.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite.
• Preuve de maladies systémiques sévères ou non contrôlées (par exemple, une maladie respiratoire, hépatique, métabolique ou cardiaque rénale non compensée ou non rémunérée).
• Tout facteur qui augmente le risque de prolongation du QTC ou de risque d'événements arythmiques (par ex. Syndrome de QT long congénital, antécédents familiaux du syndrome de QT long, hypokaliémie) ou intervalle de base de QTCB ≥480 msec.
• Historique des syndromes coronaires aigus (y compris l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine instable), l'angioplastie coronaire ou le stenting au cours des 6 derniers mois ou des métastases cardiaques.
• Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement cliniquement actuelles.
• Antécédents ou preuves d'un actuel insuffisance cardiaque congestive ≥ classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
• Positivité connue pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C.
• Infection connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Traitement hypertension réfractaire définie comme une pression artérielle systolique> 140 mmHg et / ou diastolique> 90 mmHg qui ne peut pas être contrôlée par une thérapie anti-hypertensive.
• Sujets avec défibrillateurs intra-cardiaques ou stimulateurs cardiaques permanents.
• Les femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes) sont exclues.
• La patiente féminine en cas de potentiel de portage doit subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Les femmes de potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées tout au long de l'étude et pendant 120 jours après, ces méthodes incluent
• Abstinence totale ou 2 méthodes de barrière ou une méthode de barrière plus la méthode hormonale de la visite 1 à 120 jours après la dernière dose de traitement.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée en commençant par la première dose de médicament à l'étude à travers 120 jours après la dernière dose de traitement (voir ci-dessus).
• Bien que non exclues, les patients atteints d'audience avec facultés affaiblies significatif doivent être informés de l'ototoxicité potentielle et peuvent choisir de ne pas être inclus. Si vous êtes inclus, des audiogrammes de base sont recommandés et doivent être suivis par des audiogrammes répétés avant le cycle 2.