Eine Phase-I/IB-Studie mit MEK162, einem MEK (MEK162)

Einschlusskriterien:

• Probanden, die für die Einschreibung in die Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Patienten mit histologisch bestätigten nicht-squamous EGFR-Wildtyp-Alk-Rearrangement-negativem Karzinom der Lunge. Patienten mit neuroendokrinem Karzinom, gemischtem kleinem und nicht kleinzelligem Karzinom oder Plattenepithelkarzinom sind nicht berechtigt.
• Gewebe für die Analyse der KRAS -Mutationsstatus verfügbar.
• Die Patienten müssen metastasierende Erkrankungen haben (unheilbares Stadium IIIB/Stadium IV).
• Die Patienten müssen klinisch und/oder radiographisch messbare Erkrankungen haben. Mindestens ein Krankheitsort muss durch Recist v1.1 eindimensional messbar sein (Eisenhauer et al.):

CT-scan, körperliche Untersuchung ≥ 10 mm Brust-Röntgen-Röntgen-≥ 20 mm Lymphknoten-Kurzachse ≥ 15 mm

• Alle Radiologiestudien müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (35 Tage negativ) durchgeführt werden.
• Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen sollten nicht ausgewählt werden, es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf ein Fortschreiten in solchen Läsionen.
• Die Patienten haben möglicherweise keine vorherige systemische Behandlung für metastasiertes NSCLC erhalten. Patienten, die eine adjuvante Behandlung oder Chemikomotherde für die Erkrankung des Stadiums III erhalten haben, sollten diese ≥ 12 Monate vor der Studienaufnahme abschließen müssen.
• Patienten mit stabilen ZNS -Metastasen sind zulässig, wenn die Stabilität der Krankheit ≥ 28 Tage nach Abschluss der Behandlung dokumentiert wird, und bis zum Tag 1 der Studienbehandlung Kortikosteroide.
• Die Patienten haben möglicherweise vorherige Malignität, wenn sie definitiv behandelt wurden und/oder nach Meinung des Ermittlers die einzige aktive Malignität NSCLC ist. Patienten mit gemischter Lungenkrebshistologie mit kleiner Zellen sind ausgeschlossen. Patienten, die eine Strahlentherapie auf> 30% Knochenmark erhalten haben, sind ausgeschlossen. Wenden Sie sich an PI, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob die oben angegebenen zweiten Malignitäten die Anforderungen entsprechen.
• Bei Patienten, die wegen anderer Malignität behandelt wurden, müssen alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten zum Zeitpunkt der Aufnahme CTCAE v4.0 ≤ Grad 1 (außer Alopezie) sein.
• In der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu halten, hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption wie das Malabsorptionssyndrom oder eine wesentliche Resektion des Magens oder des Darms verändern können.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 und/oder UGT1A1 und UGT1A9 sind, sind berechtigt, diese Medikamente müssen jedoch mit Vorsicht verwendet werden (Anhang C).

Da sich die Listen dieser Agenten ständig verändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren.

• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 1
• Angemessene Organ- und Laborparameter, unten definiert.
• Laboranforderungen - innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung:

Hämatologie: Absolute Granulozyten ≥ 1,5 × 109/l Blutplättchen ≥100 × 109/l Biochemie: Bilirubin ≤ 1,25 × institutionelle Obergrenze des normalen AST (SGOT) ≤ 2,5 × institutionelles oberes Obergrenze/ALT (SGPT) oder ≤ 5 × × institutionelles oberer Grenzwert der Normalgrenze des Vorhandenseins von LVER (SGPT) oder ≤ 5 × 5 × × × × ach × × ach.

Kreatinin -Clearance ≥ 45 ml/min/1,73 M2

-Patients müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung basierend auf den folgenden Details zu erteilen:

• Das Fehlen eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands behindert möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Follow-up-Zeitplans; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung im Versuch mit dem Patienten diskutiert werden
• Vor der Registrierung/Randomisierung der Patienten muss eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eingereicht werden.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese oder aktuelle Evidenz/Risiko einer Netzhautveneverschluss (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR):

  • Vorgeschichte von RVO oder CSR oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes mellitus oder Anamnese der Hyperviskosität oder Hyperkoagulierbarkeitssyndres). Patienten mit früherer tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie sind zulässig.
  • Sichtbare Netzhautpathologie gemäß der Ophthalmologischen Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.:
• Nachweis neuer Optikscheibenschrank
• Nachweis neuer Gesichtsfeldfehler bei der automatisierten Perimetrie
• Intraokulardruck> 21 mmHg gemessen durch Tonographie
• Jede schwerwiegende und/oder instabile bereits bestehende medizinische (abgesehen von Malignes Ausnahme), psychiatrische Störungen oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen könnten, die Einwilligung der Probanden einholen oder die Einhaltung der Studienverfahren nach Ansicht des PI einholen.
• Vorgeschichte interstitieller Lungenerkrankungen oder Pneumonitis.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemweg, Leber, Nierenstoffwechsel oder Herzerkrankungen).
• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTC -Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen (z. angeborenes langes QT -Syndrom, Familiengeschichte des Long -QT -Syndroms, Hypokaliämie) oder Grundlinien -QTCB -Intervall ≥480 ms.
• Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina), koronarer Angioplastie oder Stenting innerhalb der letzten 6 Monate oder Herzmetastasen.
• Anamnese oder Beweis für aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien.
• Vorgeschichte oder Beweis für die aktuelle Herzinsuffizienz von ≥ Class II, die von der New York Heart Association (NYHA) definiert ist.
• Bekannte Positivität für Hepatitis B -Oberflächenantigen oder Hepatitis -C -Antikörper.
• Bekannte Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV).
• Behandlungsfestfeste Hypertonie definiert als Blutdruck-systolisch> 140 mmHg und/oder diastolisch> 90 mmHg, die nicht durch eine hypertensive Therapie kontrolliert werden können.
• Probanden mit intra-kardialen Defibrillatoren oder permanenten Herzschrittmachern.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen werden ausgeschlossen.
• Die Patientin des Kinderlagerpotentials muss einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben.
• Frauen mit kindhaltigem Potenzial müssen sich der Verwendung geeigneter Verhütungsmethoden während der gesamten Studie und 120 Tagen für diese Methoden einstellen, umfassen diese Methoden
• Gesamtabstinenz- oder 2 Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus hormonelle Methode von Besuch von 1 bis 120 Tagen nach der letzten Dosis der Behandlung.
• Männer müssen sich einig sein, eine geeignete Verhütungsmethode zu verwenden, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Behandlung (siehe oben).
• Während nicht ausgeschlossen sind, müssen Patienten mit erheblicher Beeinträchtigung der potenziellen Ototoxizität darauf aufmerksam gemacht werden und können sich dafür entscheiden, nicht einbezogen zu werden. Bei enthaltenen Basis -Audiogrammen werden empfohlen und sollten vor dem Zyklus 2 wiederholt Audiogramme folgen.