Фаза I/IB ИБ (MEK162)

Критерии включения:

• Субъекты, имеющие право на участие в исследовании, должны соответствовать всем следующим критериям:
• Пациенты с гистологически подтвержденной неквамузной отрицательной карциномой легкого в EGFR. Пациенты с нейроэндокринной карциномой, смешанной малой и немелкоклеточной карциномой или плоскоклеточной карциномой не имеют права.
• Ткань доступна для анализа статуса мутации KRAS.
• Пациенты должны иметь метастатическую болезнь (неизлечимая стадия IIIB/стадия IV).
• Пациенты должны иметь клинически и/или рентгенологически документированное измеримое заболевание. По крайней мере, один сайт заболевания должен быть одномерно измеримым, измеримым RECIST V1.1 следующим образом (Eisenhauer et al.):

КТ-сканирование, физическое обследование ≥10 мм рентгеновское рентгеновское рентгеновское рениловое ≥20 мм лимфатическое узло короткая ось ≥15 мм

• Все радиологические исследования должны проводиться в течение 28 дней до регистрации (35 дней, если отрицательно).
• Повреждения в ранее облученных районах не должны быть выбираются, если нет четких доказательств прогрессирования в таких поражениях.
• Пациенты, возможно, не получали какого -либо предварительного системного лечения метастатического NSCLC. Пациенты, которые получили адъювантное лечение или химиотрадание при заболевании III стадии, должны были завершить это за 12 месяцев до зачисления в исследование.
• Пациенты со стабильными метастазами ЦНС разрешены, если стабильность заболевания документирована с помощью визуализации ≥28 дней после завершения лечения, и от кортикостероидов к 1 -м дню лечения исследования.
• Пациенты, возможно, имели предварительную злокачественную опухоль, если это было окончательно лечить и/или, по мнению исследователя, единственным активным злокачественным новообразованием является NSCLC. Пациенты со смешанной гистологией рака легких небольших клеток исключены. Пациенты, которые получили лучевую терапию до> 30% костного мозга, исключены. Проконсультируйтесь с PI, если не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования, указанные выше.
• У пациентов, получавших лечение от других злокачественных новообразований, все предшествующие токсичности, связанные с лечением, должны быть CTCAE V4.0 ≤ степени 1 (кроме алопеции) во время зачисления.
• Способен глотать и сохранять пероральные препараты и не имеет клинически значимых желудочно -кишечных аномалий, которые могут изменить поглощение, такие как синдром внедорожника или основная резекция желудка или кишечника.
• Пациенты, получающие лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 и/или UGT1A1 и UGT1A9, имеют право, но эти препараты должны использоваться с осторожностью (Приложение C).

Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно консультироваться с часто обновленным списком, таким как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Пациенты должны быть в возрасте ≥18 лет.
• Состояние эффективности восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
• Адекватные органы и лабораторные параметры, определенные ниже.
• Лабораторные требования - в течение 7 дней до зачисления:

Гематология: абсолютные гранулоциты ≥1,5 × 109/л тромбоциты ≥100 × 109/л биохимия: билирубин ≤1,25 × институциональный верхний предел нормального аст (SGOT) ≤2,5 Институциональный верхний предел нормы/ALT (SGPT) или ≤5 × институциональный верхний предел.

креатининовый клиренс ≥45 мл/мин/1,73 м2

-Поциенты должны быть в состоянии предоставить информированное согласие на основе подробностей ниже:

• Отсутствие какого-либо психологического, семейного, социологического или географического состояния потенциально препятствует соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения; Эти условия следует обсуждать с пациентом до регистрации в испытании
• Перед регистрацией/рандомизацией пациента письменное информированное согласие должно быть дано в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерии исключения:

• История или текущие доказательства/риск окклюзии сетчатки (RVO) или центральной серозной ретинопатии (CSR):

  • История RVO или CSR, или предрасполагающие факторы с RVO или CSR (например, неконтролируемая глаукома или глазной гипертонии, неконтролируемое системное заболевание, такое как гипертония, сахарный диабет или в анамнезе гипервисковность или синдромы гиперкоагуляемости) синдромами) синдромами) синдромами) синдромами) синдромами) синдромами) синдромами) синдромами). Пациенты с предыдущим глубоким венозным тромбозом или легочной эмболии разрешены.
  • Видимая патология сетчатки, оцененная по офтальмологическим обследованию, которое считается фактором риска для RVO или CSR, таких как:
• Свидетельство нового оптического диска,
• Доказательства новых дефектов поля зрения при автоматической периметрии
• Внутриглазное давление> 21 мм рт.
• Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское обслуживание (кроме исключения злокачественных новообразований), психиатрического расстройства или других состояний, которые могут мешать безопасности субъектов, получая информированное согласие или соблюдение процедур исследования, по мнению PI.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита.
• Свидетельство тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные метаболические или сердечные заболевания).
• Любые факторы, которые увеличивают риск продления QTC или риска аритмических событий (например, Врожденный длинный синдром QT, семейный анамнез синдрома длинного QT, гипокалиемия) или базовый интервал QTCB ≥480 мсек.
• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 6 месяцев или метастазы сердца.
• История или доказательства современных клинически значимых неконтролируемых аритмий.
• История или доказательства тока ≥Class II застойной сердечной недостаточности, как определено Нью -Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA).
• Известная позитивность для поверхностного антигена гепатита В или антитела к гепатиту С.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Рефрактерная гипертония, определяемая как систолическое артериальное давление> 140 мм рт.ст. и/или диастолическое> 90 мм рт.
• Субъекты с интракферными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами.
• Беременные или уход за больными (кормящие) женщины исключены.
• Пациентка -пациентка с потенциалом ребенка с детьми должна иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или мочи.
• Женщины-детского потенциала должны согласиться с использованием соответствующих методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после этого, эти методы включают
• Полное воздержание или 2 метода барьеры или барьерный метод плюс гормональный метод от посещения с 1 до 120 дней после последней дозы лечения.
• Мужчины должны согласиться использовать соответствующий метод контрацепции, начиная с первой дозы учебного препарата через 120 дней после последней дозы лечения (см. Выше).
• Хотя не исключаются, пациенты со значительным нарушением слушания должны быть осведомлены о потенциальной ототоксичности и могут выбрать не включать. В случае включения, базовые аудиограммы рекомендуются и должны сопровождаться повторными аудиограммами до цикла 2.